Feniliini inhiboi maksassa muodostuneen protrombiinikompleksin komponenttien aktiivisuutta. Lääkkeen - fenindionin aktiivinen farmaseuttinen aine vähentää antikoagulanttivaikutuksen lisäksi lipidien pitoisuutta.
Lääke on saatavilla tablettien muodossa, sitä voidaan käyttää kotona veritulppien muodostumisen aiheuttamien sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn. Koko hoitojaksoa tulee seurata protrombiinin indikaattoreita.
Ukrainan valmistajan huumeiden keskihinta on noin 200 ruplaa. Fenilinan arviot osoittavat lääkkeen hyvää tehoa. Potilaat huomauttavat, että asianmukaisella annosvalinnalla on mahdollista ylläpitää optimaalista veren hyytymisnopeutta tietylle taudille, mutta lääke aiheuttaa usein nenäverenvuotoja ja ihonalaisia hematoomia.
Farmakologiset ominaisuudet
Veren hyytymisprosessi käsittää aineita (protrombiini, F VII, IX, X), jonka synteesi on mahdotonta ilman K-vitamiineja.Lääkeaine imeytyy nopeasti, voittaa veren ja maksan välisen esteen, kertyy kudoksiin.
Lääkeaine estää K-vitamiinin aktiivisen muodon synteesin, minkä seurauksena hyytymistekijöiden tuotanto vähenee, protrombiini ja tromboplastiiniaika pidentyvät.
Maksa sisältää K-vitamiinia, joten fenilinan toiminta kehittyy hitaasti. Veren hyytymistekijöiden väheneminen ilmenee eniten 30 tunnin kuluttua.
Käyttöaiheet
Fenilin-lääke on tarkoitettu:
- Tromboflebiitti.
- PE.
- Postoperatiivinen tromboosi.
- Embolinen aivohalvaus.
- Tromboemboliset komplikaatiot sydänkohtauksen jälkeen.
Jatkuvaa käyttöä varten lääke on määrätty proteettisten verisuonten, sydämen venttiilien, stentin sijoittamisen jälkeen.
Vasta
Veritulppien vähentämiseen tarkoitettua lääkettä ei oteta kuukautisten, raskauden, imetyksen, anemian, viimeisten kirurgisten toimenpiteiden ja synnytyksen jälkeen.
Lääke on ehdottomasti vasta-aiheinen:
- Aneurysman.
- Hemofilia, verihiutaleiden toimintahäiriö.
- Hemorraginen diathesis.
- Maksakirroosi.
- Lisääntynyt verisuonten läpäisevyys.
- Maksan toimintahäiriö.
- Tulehdus perikardiin.
- Ruoansulatuskanavan haavaumia.
- Pahanlaatuiset kasvaimet.
Feniliiniä ei ohjeiden mukaan määrätä potilaille, joiden protrombiinipitoisuus on jopa 70%, ne, jotka eivät pysty ottamaan testejä tai valvomaan itsenäisesti hyytymistä osoittavia indikaattoreita.
Iän myötä herkkyys antikoagulanttivaikutukselle lisääntyy. Verenvuotoriskin vähentämiseksi, varsinkin huolellisesti sinun on otettava vanhempien potilaiden annos.
Haittavaikutukset
Väärällä annoksella pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa, lihasten verenvuotoa, emättimen verenvuotoa. Vakavien seurausten välttämiseksi verestä tutkitaan säännöllisesti hyytymien muodostumisen nopeutta (INR).
Harvinaisissa tapauksissa maksan entsyymien määrä kasvaa, keltaisuutta esiintyy.
Ruoansulatuskanavan tabletit reagoivat usein pahoinvointiin, ripuliin, oksenteluun. Hyvin harvoin lääkkeen ottaminen häiritsee luuytimen verenvuotoa. Granulosyyttien määrä, leukosyytit vähenevät.
Finilin-hoidon yhteydessä esiintyvät yleisimmät sivuvaikutukset ovat:
- Ihon allergiset reaktiot.
- Päänsärky.
- Ei-mutkikas verenvuoto suusta, nenästä.
- Pieni määrä verta virtsassa.
On tärkeää! Suuret alkoholiannokset yhdessä Finilinin kanssa ylikuormittavat maksan, voivat aiheuttaa maksakirroosia ja myrkyllistä hepatiittia.
Huumeiden vuorovaikutus
Fenilinin vaikutus on vähentynyt: barbituraatit, meprotaani, lääkkeet, jotka lisäävät virtsan muodostumista ja neutraloivat suolahappoa, C- ja K-vitamiineja, suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, ginsengiä ja mäkikuismaa.
Lääkkeen käyttö NSAID-lääkkeiden, aspiriinin, penisilliini-antibioottien kanssa lisää verenvuotoriskiä. Fenilinin toimintaa tehostavat: trombolyyttiset lääkkeet, narkoottiset kipulääkkeet, antibiootit, steroidihormonit, omepratsoli, metronidatsoli, trisykliset masennuslääkkeet, dagil, salvia, ginkgo biloba.
Potilaan tulee kertoa lääkärille, mitä lääkkeitä hän tarvitsee valitakseen feniliinin annoksen, ja neuvotella myös valittaessa vitamiinikomplekseja, lääkekasveja.
Käyttötapa
Päivittäinen lääkehoito jokaiselle potilaalle valitaan yksilöllisesti ottaen huomioon INR-indikaattorit.
Aloita hoito pienellä 0,12-0,18 g: n annoksella, joka on jaettu 3-4 annokseen. Toisena päivänä lääkkeen määrä vähenee 0,09-0,15 g: iin, sitten se otetaan 0,03-0,06 g: aan kahdessa annoksessa. Päivittäinen annos ei saa ylittää 0,2 grammaa. Annostus voi vaihdella protrombiinitasosta. PTI säilyy 40-60%: ssa. Alle 40%: n indikaattori katsotaan vaaralliseksi, ja lääke peruutetaan.
Tromboembolisten komplikaatioiden estämiseksi kestää 0,03 g päivässä. Feniliinia on suositeltavaa käyttää hepariinin kanssa, kuten käyttöohjeiden mukaan on akuutti tromboosi. Antikoagulanttihoito suoritetaan pakollisella tutkimuksella hyytymien muodostumisnopeudesta. Päätös lääkkeen peruuttamisesta pienenee annosta vähitellen. Lääke on peruutettava muutama päivä ennen leikkausta.
Älä muuta annosta itse. Yliannostus ilmenee verenvuotoon ja verenvuotoon. Protrombiiniaika normalisoidaan antamalla K-vitamiinia. Massiivisen verenvuodon tapauksessa käytetään plasmaa.
Sovelluksen ominaisuudet
Antikoagulanttihoidon aikana on tarpeen välttää lihaksensisäisiä injektioita, rajoittaa ammatteja traumaattisiin urheilulajeihin.
Ota yhteyttä lääkäriisi, jos ilmenee seuraavia oireita:
- Verenvuotoa.
- Musta väri ulosteet.
- Veri virtsassa.
- Runsaat kuukautiset.
- Paikat peritoneumissa, lonkat.
- Hematomas esiintyy ilman syytä.
Fenilinan vaikutus vaikuttaa joihinkin elintarvikkeisiin. Sulje ne ruokavaliosta täysin välttämättömänä, vain kulutuksen vähentämiseksi.
Vihreissä vihanneksissa on paljon K-vitamiinia: pinaatti, vesikrassi, vihreät herneet, kaali, parsakaali. On tarpeen rajoittaa:
- Vihreä ja musta tee.
- Soijapapu ja oliiviöljy.
- Vasikanliha, lammasta.
- Naudan maksa
- Mansikat, karpalot.
- Persilja, vihreä ja sipuli.
analogit
Ilmoittautuminen kaupungin lääkäriin voi olla suoraan verkkosivuillamme.
Sincumarilla on samat kontraindikaatiot, vapautumislomake ja sivuvaikutukset. Käytössä on noudatettava varovaisuutta. Lääke on 2,5 kertaa kalliimpaa kuin Fenilin.
Samankaltainen vaikutus varfariiniin on vähemmän myrkyllinen, mutta myös koagulointia ja annoksen säätämistä tarvitaan. Lääke tuotetaan Tanskassa, Venäjällä ja Baltian maissa, se eroaa kustannuksista. Monet potilaat pitävät mieluummin tanskalaisia tabletteja. Warfarin Nycomedin hinta 2,5 kpl 100 noin 180 ruplaa.
Xarelto on erilainen vaikutusmekanismi, joka estää protrombiinia aktivoivan entsyymin. Xarelto aiheuttaa myös haittavaikutuksia, mutta sillä on vähemmän vasta-aiheita, on yhteensopiva lähes kaikkien yleisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa. Soveltamisen aikana ei tarvitse seurata hyytymisindikaattoreita. Ainoa haittapuoli on korkea hinta. Sata pilleriä maksaa noin 9 tuhatta ruplaa.
Lääkevalmistetta ei ole suositeltavaa muuttaa ilman kuulemista. Jos haluat vaihtaa Fenilinan, lääkäri valitsee analogit ja annokset. Useimmille potilaille Xarelto ei ole käytettävissä kustannusten vuoksi.
Mikä on parempi Fenilin tai varfariini? Molemmat lääkkeet toimivat samalla tavalla, hoito tehdään hyytymisen pakollisella kontrollilla.
Antikoagulantin valinnan ongelma aivohalvauksen ehkäisemiseksi eteisvärinästä kärsivillä potilailla
EL Dolgova, I.M. Sokolov, Yu.G. Schwarz, Saratovin lääketieteellinen yliopisto, Saratovin lääketieteellinen yliopisto VI Razumovskin Venäjän terveysministeriö
Selvityksessä esitetään kirjallisuutta koskevia tietoja tromboembolisten komplikaatioiden ongelmasta ei-venttiilisen eteisvärinän yhteydessä, antikoagulanttiterapian ominaisuuksista tässä patologiassa ja vaikeuksista, joita on havaittu aivohalvauksen ehkäisyyn tarkoitetun lääkkeen valinnassa.
Eteisvärinä: merkitys
Eteisvärinä (AF) on yleisin rytmihäiriö kliinisessä käytännössä, joka on noin kolmasosa sydämen rytmihäiriöiden sairaaloista [1,2]. Sen esiintymistiheys väestössä on 1-2%; ja tämä luku todennäköisesti kasvaa seuraavien 50 vuoden aikana [3,4].
Eteisvärinän tromboemboliset komplikaatiot
AF liittyy kuoleman, aivohalvauksen ja muiden tromboembolisten komplikaatioiden (TEC) lisääntyneeseen riskiin, elämänlaadun heikkenemiseen, liikunnan sietokyvyn heikkenemiseen ja vasemman kammion (LV) toimintahäiriöön. Kuolleisuus AF-potilailla kaksinkertaistuu muista tunnetuista kuoleman ennustajista riippumatta [1,5,6,7].
Iskeemisen aivohalvauksen riski AF-potilailla on 15% vuodessa, ja riski kasvaa jopa asymptomaattisen AF: n myötä. [1,5,8,9]. Rytmihäiriöihin liittyvän aivohalvauksen prosenttiosuus kohortissa aiheuttaa aivohalvauksia 7: stä 37%: iin, ja se kasvaa huomattavasti vanhuudessa. On tunnettua, että jokainen neljäs potilas, jolla on eteisvärinä, paljastaa akuutin aivohalvauksen merkkejä MRI: n jälkeen. Näin ollen näiden tautien välillä on "käänteinen" suhde. Täten eteisvärinän ilmaantuvuus potilailla, joilla on kryptogeeninen aivohalvaus, on 8 - 12%. Tässä yhteydessä suositellaan EKG: n päivittäistä seurantaa kaikille potilaille, joilla on aivohalvaus.
Useimmissa tapauksissa AF: n tromboembolisten komplikaatioiden syy sydämen sydänlaitteita vahingoittamatta on vasemman atriumin tromboosi ja useammin sen korva [10-12].
Eturauhasen fibrillaatiota sairastavien potilaiden tromboembolisten komplikaatioiden riskin kartoitus
Toteutettavuustutkimusten riskin stratifiointi voi varmasti auttaa lievittämään tromboemboliaan liittyvää AF: n taakkaa [13]. Aivohalvausriskiin liittyvien kliinisten tekijöiden tunnistaminen johti erilaisten mittakaavojen kehittämiseen sen kehityksen todennäköisyyden arvioimiseksi. Yksinkertaisin ja todelliseen elämään mukautettu on CHADS2-asteikko [13], joka perustuu riskitekijöiden pisteytykseen potilailla, joilla ei ole venttiili-AF. Tätä asteikkoa suositellaan käytettäväksi aivohalvauksen riskin arvioinnissa potilaalla, jolla on ei-venttiilinen AF [5].
Vuonna 2010 CHADS2-asteikkoa muutettiin ja siihen lisättiin useita uusia aivohalvausriskitekijöitä. Uusi mittakaava aivohalvauksen riskin arvioimiseksi on nimeltään CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VAS on englanninkielinen lyhenne aivohalvauksen riskitekijöistä: aivohalvaus / TIA / systeemisen tromboembolian historia, sydämen vajaatoiminta, verenpaine, ikä ≥ 75 vuotta, diabetes, aivohalvaus, verisuonitauti, 65-74-vuotiaat ja naaras. Tämän asteikon mukaan arvioidaan 2 pistettä: aivohalvaus / TIA ja ikä ≥75 vuotta. Muita riskitekijöitä ovat 65-74-vuotiaat, valtimon hypertensio, diabetes, sydämen vajaatoiminta, verisuonitautien esiintyminen (sydäninfarkti, ateroskleroottiset plakit aortassa, perifeerinen valtimotauti, mukaan lukien revaskularisaatio, amputointi tai valtimon stenoosin angiografiset merkit), naaras - arvioidaan yhden pisteen kohdalla.
CHA2DS2VASc-asteikkoa suositellaan riskitekijöiden syvälle etsimiselle potilailla, joiden CHADS2-indeksiarvo vaihtelee välillä 0 - 1 piste [1.5].
Tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy
Aivohalvauksen ehkäisyn pääsuunnat
Lukuisat kliiniset tutkimukset (AFASAK; SPAF I; CAFA; EAFT; BAATAF ja muut) ovat vakuuttavasti vahvistaneet antitromboottisen hoidon tehokkuuden potilailla, joilla on AF [15-19].
Anti-tromboottisten lääkkeiden joukossa käytettiin verihiutaleiden vastaisia aineita ja antikoagulantteja estämään toteutettavuustutkimuksia havainnointi- vuosien aikana. Verihiutaleiden estoaineiden joukossa asetyylisalisyylihapon käyttö eri annoksina 50 - 1300 mg / vrk monoterapiana on tutkittu eniten [20].
8: ssa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa oli yhteensä 4876 potilasta, verihiutaleiden hoidon, lähinnä ASA: n, profylaktista vaikutusta verrattiin lumelääkkeeseen verrattuna tromboembolian ehkäisyyn potilailla, joilla oli AF [21]. Edullisin tulos rekisteröitiin SPAF-I-tutkimuksessa, jonka mukaan aivohalvausriski ASA-hoidon aikana 325 mg: n vuorokaudessa pieneni 42% verrattuna lumelääkkeeseen [21]. Eri kliinisissä ryhmissä riskin vähenemisen aste vaihteli merkittävästi (94% varfariinihoitoa saaneista potilaista ja vain 9% potilaista, joille varfariinihoito ei ollut hyväksyttävää). Lisäksi ASA oli vähemmän tehokas yli 75-vuotiailla ja ei estänyt vakavia tai toistuvia iskuja [5].
Epäsuorien antikoagulanttien joukossa käytettiin toteutettavuustutkimusten ehkäisemiseksi: monokumariinit (varfariini, syncumar), dikoumariinit (dikoumariini, neodikumariini), indandionit (feniliini), kliinisessä käytännössä, varfariinia ja feniliinia on käytetty tähän mennessä. Dikoumariini- ja syklokumariiniryhmän valmisteita ei käytännössä käytetä.
Viime 10-15vuosi, rekisteröity paljon uusia antitromboottisten lääkkeiden: verihiutaleiden vastaiset aineet (klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori, salpaajien glykoproteiini llb / llla-reseptorin), Xa: n inhibiittoreita tekijä (fondaparinuuksilla idraparinuksi rivaroksabaani, Apixaban), suora (valikoiva) trombiinin estäjien (bivalirudiini, dabigatraani, argatrobani). Kliinisissä tutkimuksissa on useita molekyylejä (otamiksabaani, drotrecodiini-alfa, tifakodiini, endoksabaani, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054021).
Epäsuorien antikoagulanttien aktiivinen käyttö AF-potilaiden toteutettavuustutkimusten ehkäisemiseksi luo luonnollisesti toisen ongelman - hemorragiset komplikaatiot! Niitä määrättäessä on noudatettava huolellisesti potilaan turvallisuuden periaatetta: tiukka kliininen ja joissakin tapauksissa laboratoriokontrolli on tarpeen.
Ennen antikoagulanttihoidon aloittamista on myös tarpeen arvioida verenvuotoriski. Eurooppalaiset asiantuntijat suosittelevat HAS-BLED-indeksiä [5], jossa arvioidaan seuraavia indikaattoreita: verenpainetauti, maksan ja munuaisten rakenteen häiriöt, aivohalvaus, verenvuodon historia, labiili INR, yli 65-vuotiaat, tietyt lääkkeet ja alkoholi. Indeksiarvo ≥ 3 osoittaa korkean verenvuotoriskin ja vaatii erityistä huolellisuutta ja huomiota, kun määritetään mitään antitromboottista lääkettä.
Toinen tärkeä kysymys on aivohalvauksen antikoagulanttihoidon alkamisen ajoitus iskeemisen aivohalvauksen toistumisen estämiseksi. Yksittäisten potilaiden ominaisuudet, kuten antikoagulaa- tiot, iskeemisen aivohalvauksen määrä, ikä, reperfuusiokäsittely, antikoagulanttiominaisuudet, voivat vaikuttaa antikoagulanttihoidon aloittamista koskevaan päätökseen [22]. Tämän perusteella oletetaan, että tämäntyyppinen hoito voidaan aloittaa jopa ensimmäisinä päivinä aivohalvauksen jälkeen.
Kiinnostus uusiin lääkkeisiin, jotka vaikuttavat hemostaasijärjestelmään, lisääntyvät, ja uusien merkkien rekisteröinnin dynamiikka edellyttää säännöllistä uudelleentarkastelua antitromboottisen hoidon eri näkökohdista.
Tämän työn seuraavissa osissa lukijalle tarjotaan yksityiskohtaisempi analyysi aiemmin käytettyjen välttämättömien lääkkeiden tehokkuudesta ja turvallisuudesta ja esiintyi suhteellisen hiljattain, jotta estettäisiin aivohalvaus ei-venttiilinen eteisvärinä.
Varfariini on epäsuoran vaikutuksen suun kautta annettava antikoagulantti, joka estää K-vitamiinista riippuvaisen kalsiumriippuvaisten hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X biologisesti aktiivisten muotojen synteesin sekä maksassa olevat C-, S- ja Z-proteiinit. Terapeuttisilla annoksilla varfariini vähentää hyytymistekijöiden synteesinopeutta 30-50% ja vähentää niiden biologista aktiivisuutta. Lääke otetaan kerran aterian jälkeen, edullisesti samanaikaisesti (17-19 tuntia). Varfariinin annos valitaan INR: n valvonnassa. Optimaaliset INR-raja-arvot, jotka on saavutettava epäsuoran antikoagulanttien kanssa hoidon aikana, on 2,0–3,0.
Varapariini on yleisin lääkemäärä, joka koskee toteutettavuustutkimuksen ehkäisyyn liittyvää antitromboottista hoitoa. Hänen viimeisten 6 vuoden aikana tekemiensä tapaamisten määrä on kasvanut 45%. Varfariinin tämä epäilemätön johtajuus liittyy sen todistettuun korkeaan tehoon AF-potilailla ja suurella aivohalvausriskillä [23].
Varfariinin etu verrattuna ASA: han on epäilemättä suurempi väheneminen aivohalvauksen riskin ja kokonaiskuolleisuuden vaikutuksesta AF-potilailla 62% ja 26% [15,18,24].
Varfariinin käyttöä koskevien tutkimusten onnistuneet tulokset ovat johtaneet siihen, että varfariinin ja ASA: n yhdistelmähoidon tehokkuutta on tutkittu tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemisessä potilailla, joilla on korkea ja matala riski AF (SPAF III, AFASAK II). Näiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että varfariinin ja ASA: n yhdistelmä vähentää aivohalvauksen riskiä 36%, mutta ekstrakraniaalisen verenvuodon riski kasvaa merkittävästi [25,26].
Pyrkimys osoittaa ASK: n ja klopidogreelin yhdistelmä varfariinin vaihtoehtona ei ollut menestyksekästä, ja ACTIVE-W-tutkimus lopetettiin varhaisen varfariinin edun vuoksi [27]. Nämä hyödyt on saavutettu aivohalvauksen, embolian ja kardiovaskulaarisen kuoleman kannalta. Mielenkiintoista on, että hemorragisten komplikaatioiden välillä ei ollut merkittävää eroa. Kun K-vitamiiniantagonisteja ei kuitenkaan voida määrätä potilaalla, jolla on pieni verenvuotoriski, Euroopan kardiologiayhdistys suositteli marraskuussa 2010 kaksinkertaisen verihiutaleiden (asetyylisalisyylihappo ja klopidogreeli) käyttöä varfariinin vaihtoehtona AF: lle [28].
Tarve ylläpitää optimaalista hypokoagulointia koko varfariinin käytön ajan määrittää laboratoriokontrollin äärimmäisen tärkeän! Jos kyvyttömyydestä varmistaa laboratoriokontrolli, siitä tulee ylitsepääsemätön este antikoagulanttien käytölle.
Kaikki yritykset helpottaa, parantaa ja parantaa antikoagulanttihoidon laatua ovat nyt vähentyneet INR-tason määrittämisen moninkertaiseksi, mikä puolestaan sitoo potilaan pääsääntöisesti tiettyyn laboratorioon huolimatta nykyisistä standardeista INR: n määrittelyssä ja kansainvälisen herkkyysindeksin käytöstä.
Toinen "vanhojen" suun kautta otettavien antikoagulanttien, fenilin, edustaja kuuluu indandionien ryhmään. Rakenne eroaa 4-hydroksikariiniryhmän (monokumariinien) lääkkeistä, mutta vaikutusmekanismi on lähellä niitä; aiheuttaa hypoprotrombinemian, joka liittyy heikentyneeseen protrombiinin muodostumiseen maksassa, aiheuttaa myös tekijöiden VII, IX, X muodostumisen vähenemisen. Fenilin vaatii myös useita sovelluksia (2-3 kertaa), sillä on epävakaa vaikutus, ja mikä tärkeintä on erittäin myrkyllinen (hematopoieettinen sorto, maksatoksisuus). Vääristymillä on myös erikoinen sivuvaikutus - ne maalaa kämmenten oranssin ja virtsan vaaleanpunaisen. Tämän ryhmän lääkkeet ovat lähes käyttämättömiä maailmanlaajuisesti niiden epävakauden ja toksisuuden vuoksi. Jälkimmäisen ryhmän käyttö on suositeltavaa vain, jos monokumariinien käyttö on mahdotonta, mikä on epäilemättä ensimmäinen rivi! Optimaalinen antikoagulanttivaikutus, yksi käyttö määrittää varfariinin edut fenyyliin.
Venäjällä feniliniä käytettiin pitkään valinnan puutteen vuoksi, ja varfariinia käytettiin vasta vuodesta 2001 lähtien. Vuosien varrariini maassamme tuli nopeasti levinneeksi ja melkein ojensi fenilin käytännöstä.
Huumeet - vaihtoehto varfariinille. Plussat ja haitat
Viime aikoihin asti ainoat suun kautta otettavat antikoagulantit, joilla oli hyvin todettu kliininen teho ei-venttiilissä, olivat K-vitamiiniantagonistit, varfariini. Tämän ryhmän lääkkeillä on kuitenkin monia ominaisuuksia, jotka haittaavat suuresti niiden asianmukaista käyttöä käytännössä. Näin ollen riippuvuus vaikutuksesta moniin olosuhteisiin (sukupuoli, ikä, rotu, ruokavalio, samanaikainen hoito, tiettyjen sairauksien esiintyminen ja tietyt geneettiset ominaisuudet) määrää yksilöllisen annoksen valinnan tarpeen INR: n avulla. Kuten jo mainittiin, varfariinin käytön turvallisuus vaatii säännöllistä seurantaa ja tarvittaessa annoksen muuttamista, mikä on joillekin potilaille vaikeaa. Lisäksi tiedetään, että potilaan puuttuminen terapeuttiseen "ikkunaan" on sen vaikutuksesta jopa vaarallisempi kuin antikoagulanttihoidon täydellinen puuttuminen.
Heikosti kontrolloidun INR-potilaan määrä Venäjällä on huomattavasti suurempi kuin Länsi-Euroopassa ja Yhdysvalloissa ja usein yli 50% varfariinia saaneista. Jälkimmäinen korostaa jälleen vaihtoehtoisen kohtelun mahdollisuuden merkitystä.
Uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien etsiminen, jotka ovat tehokkaita, turvallisia ja helppokäyttöisiä, ovat keskittyneet ensisijaisesti suoriin trombiinin estäjiin ja tekijä Xa: n estäjiin.
Ensimmäinen lääke oli ximelagatraani, trombiinin suora inhibiittori (tekijä IIa). SPORTIF III: n ja SPORTIF V: n tutkimuksissa määritettiin kiinteä ximelagatranin annos ja sen teho ja turvallisuus verrattavissa varfariiniin [29,30]. Potilaat satunnaistettiin saamaan ximelagatran oraalisesti annoksella 36 mg 2 kertaa päivässä tai varfariinia INR-tason valvonnassa. Vastaanottomahdollisuudet ja laboratoriokontrollin puutteellisuus olivat lääketieteellisen yhteisön huomion arvoisia, vaikka varfariinin suhteen ei ollut selkeitä etuja. Kuitenkin melko nopeasti sen jälkeen, kun ximelagatraani oli vapautettu lääkemarkkinoilla, lääke poistettiin sen hepatotoksisuuden vuoksi.
Suora trombiinin estäjät - Dabigatran Etexilate
Dabigatraanieteksilaatti on lääke, joka on peräisin trombiinin suorien inhibiittoreiden ryhmästä, aihiolääke, joka transformoituu nopeasti seerumin esteraasista dabigatraaniksi, joka on voimakas suora trombiinin estäjä. Dabigastraanilla on nopea vaikutus ja farmakokineettinen vaikutus. Näin ollen ennustettavissa oleva ja vakaa tulos.
On erittäin tärkeää, että dabigatraanilla on vähäiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ja vähäiset elintarvikkeiden yhteisvaikutukset. Yksi tämän lääkkeen tärkeimmistä eduista varfariinin suhteen on, että se ei vaadi hemostaattisen järjestelmän rutiininomaista laboratoriotarkkailua. On olemassa kaksi lääkkeen antotapaa - 110 tai 150 mg 2 kertaa päivässä.
Dabigatraanin ja varfariinin tehoa ja turvallisuutta tutkittiin RE-LY-tutkimuksessa. Tutkimuksen sisällyttämisperuste oli ei-venttiilinen AF yhdessä vähintään yhden lisäriskitekijän kanssa. Aivohalvaus oli 12,5%: lla potilaista, TIA - 9,2%; 1,7% osallistujista kärsi molemmista ehdoista. Tämä alaryhmä poikkesi yleisestä tutkimuspopulaatiosta suuremmalla pisteellä CHADS2-asteikolla (1, 2 ja ≥3 pistettä oli 0, 10 ja 90% potilaista vs. 41, 41 ja 18% yleisessä populaatiossa).
Tehokkain dabigatraaniannos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Tällä annoksella RE-LY-tutkimuksessa lääke vähensi merkittävästi aivohalvausriskiä varfariiniin verrattuna eikä se eronnut suuresta verenvuodon riskistä. Tässä annoksessa lääkettä tulee määrätä useimmille AF-potilaille. Vähemmän tehokkaan, mutta turvallisemman 110 mg: n annoksen valinta kahdesti vuorokaudessa on mahdollista potilailla, joilla on suuri riski suuresta verenvuodosta, esimerkiksi 75-vuotiaista tai vanhemmista, kohtalainen munuaisten vajaatoiminnan väheneminen (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml / min) BLED≥3, P-glykoproteiinin estäjien samanaikainen käyttö, ruoansulatuskanavan verenvuoto.
Tutkimuksessa RE-LY ei sisältänyt sydänsairauspotilaita, jotka eivät salli dabigatraanin tehokkuutta ja turvallisuutta tällaisilla potilailla. Potilailla, joilla ei ole toimintahäiriötä, ja AF: llä, suositeltu antikoagulanttitaso varfariinihoidossa (INR 2,0–3,0) vastaa sitä, joka on potilailla, joilla ei ole venttiili-AF. Tällaisissa tapauksissa dabigatraani voisi todennäköisesti olla vaihtoehto varfariinille. Proteettiset sydänventtiilit tarvitsevat kuitenkin intensiivisempää antikoagulaa- tiota, minkä vuoksi varfariinia on suositeltava vertailevien tutkimusten päättymiseen saakka. Lisäksi venttiilin AF: ää pidetään kontraindikaationa dabigatraanin ottamiselle.
Ken Uchinon työssä todettiin, että dabigatraanin käyttö liittyy taipumukseen lisätä sydäninfarktin riskiä, toisin kuin varfariinilla, mikä edistää sen ehkäisemistä; nämä erot eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä. [31].
Gage B.F: n työssä tehtiin analyysi RE-LY-tutkimuksesta, jossa määritettiin tarve siirtää potilaita ottamasta varfariinia dabigatraaniin. Päätettiin, että kun otetaan huomioon kaksinkertainen nauttiminen päivässä ja dabigatraanin ei-hemorrhagisten haittavaikutusten suurempi riski, siirtävät potilaat, jotka jo saavat varfariinia ja joilla on hyvä INR-säätely dabigatraaniin, voivat joissakin tapauksissa olla epäkäytännöllisiä. Kun valitaan potilaita, joilla on AF ja vähintään yksi ylimääräinen aivohalvauksen riskitekijä, joka voi hyötyä dabigatraanihoidosta varfariinin sijasta, potilaan yksilölliset ominaisuudet on otettava huomioon, mukaan lukien kyky noudattaa 2 p / vrk-hoitoa, antikoagulointiohjelman saatavuus INR: n rutiininomaisen seurannan varmistamiseksi, potilaan mieltymykset, hoitokustannukset ja muut tekijät [32]. Jos potilaan INR: ää seurataan vaikeuksissa, niin labiliteetin lisääntyessä dabigatraanin arvo ja sen vaikutus kuolleisuuteen ja aivohalvauksen ehkäisyyn lisääntyvät. Tämän tutkimuksen perusteella 2010–2011 dabigatraani otti amerikkalaisen kardiologiakollegion, American Heart Associationin ja Heart Rhythm Societyn suositukset aivohalvausten ja AF: n hoitoon varfariinin vaihtoehtona [33].
On huomattava, että viimeisimmässä markkinoille saattamisen jälkeisessä tutkimuksessa, jossa analysoitiin enemmän kuin 20 000 AF-potilasta, jotka käyttivät dabigatraania, esiintyi pienempi verenvuotoriski tässä potilasryhmässä kuin varfariinia saaneilla potilailla [34].
Vaihtoehtona K-vitamiiniantagonisteille on tällä hetkellä uusi suun kautta otettu antikoagulantti, tekijä Xa apiksabaanin inhibiittori, jonka on osoitettu estävän laskimotromboosia ja emboliaa [35,36].
Apiksabaani on voimakas suora Xa-tekijän estäjä, joka estää ja palauttaa aktiivisesti entsyymin aktiivisen keskuksen. Apiksabaani muuttaa veren hyytymisjärjestelmän indikaattorien arvoja: se laajentaa protrombiiniaikaa (PT), kansainvälistä normalisoitua suhdetta (MHO) ja aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (APTT). Näiden indikaattorien muutokset, kun huumeita käytetään, ovat vähäisiä ja yksilöllisiä. Siksi niitä ei suositella apiksabaanin farmakodynaamisen aktiivisuuden arvioimiseksi.
Turvallisuuden vuoksi apiksabaania voidaan pitää verrattavana aspiriiniin. Suuri, monikeskinen, satunnaistettu tutkimus AVERROES verrattiin apiksabaanin ja aspiriinin tehokkuutta ja turvallisuutta aivohalvauksen ehkäisyyn AF-potilailla, joita pidettiin soveltumattomina K-vitamiiniantagonistien hoitoon, ja apiksabaanin terapeuttinen teho jäljitettiin kaikilla tärkeillä alaryhmillä. Erityisesti 764 potilaalla, joilla on suuri aivohalvaus (aivohalvaus tai TIA), apiksabaani yli kolminkertaisti primaaristen tulosten (aivohalvaus ja systeeminen embolia) esiintyvyys: 2,5% vuodessa ja 8,3% vuodessa aspiriinihoidolla (s. 0), 05). Rivaroksabaanilla ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Suuren verenvuodon rakenteessa hemorragisen aivohalvauksen riski pieneni 35% varfariiniin verrattuna. Rivaroksabaanin ja varfariinin tehokkuuden ero oli vain sellaisten potilaiden ryhmässä, jotka eivät rikkoneet pöytäkirjaa eivätkä kieltäyty ottamasta huumeita. Tämä tilastollisen analyysimenetelmä "pöytäkirjan mukaan" tarkoittaa satunnaistettujen potilaiden keinotekoista valintaa, jotka ovat tulleet tutkimuksen loppuun ja joka ei ole yleisesti hyväksytty standardimenetelmä, toisin kuin kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden tiukempi tilastollinen analyysi. ROCKET AF -tutkimuksen kaikkien satunnaistettujen potilaiden (ITT) vakiomittainen tilastollinen analyysi ei osoittanut rivaroksabaanin ylivoimaa varfariinin suhteen. Siksi ROCKET AF -tutkimuksen päätelmät ovat rivaroksabaanin ja varfariinin vertailukelpoinen teho ja turvallisuus. Asiantuntijat arvostelivat varfariinia käyttäneiden potilaiden terapeuttisen alueen (VTD) matalaa aikaa ROCKET AF -tutkimuksessa, joka oli 57,8% (ts. Varfariinihoitoa seurattiin huonosti). Ilmeisesti tämä johtui kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta suunnittelusta. Tältä osin herää kysymys: mitkä ovat tulokset, kun tutkimuksessa ROCKET AF-standardihoito havaittiin hyvin? Toinen kysymys: onko hyvä hoito standardihoidosta saavutettavissa useimmilla potilailla?
Näin ollen on huomattava, että rivaroksabaani ei ylittänyt varfariinia sen kyvyssä estää tromboottisia komplikaatioita, mutta se oli vastaavanlainen kuin tässä suhteessa.
Ksabanovin käytön turvallisuuden osalta näillä lääkkeillä oli yleensä vertailukelpoisia vakavia verenvuotoja ja kliinisesti merkitseviä vähäisiä verenvuotoja sekä merkittävästi pienempi intrakraniaalinen verenvuoto kuin varfariinilla. On myös mahdotonta korostaa, että käytännössä pienemmällä osalla potilaista, jotka saavat varfariinia, on optimaalinen INR-arvo. Jälkimmäinen viittaa siihen, että apiksabaani ja rivaroksabaani ovat "käytännöllisempiä" kuin varfariinilla.
Eteisvärinää sairastavien potilaiden hoito vaatii huomattavaa huomiota riittävän antikoagulanttihoidon valintaan. Ensinnäkin tarvitset tietoon perustuvan valinnan lääkkeestä. Potilasta, jolla on venttiilin AF, tilanne määritetään yksiselitteisesti varfariinin hyväksi. Ei-venttiilinen AF on nyt myös hyvin usein tarpeen tämän lääkkeen määräämiseksi.
Yhden käyttökelpoisuuden mukavuus, terapeuttisen toiminnan ennustettavuus, tehokkuuden ja turvallisuuden riittävä yhdistelmä yhdistettynä varfariiniin, jossa tarve korkealle potilaan kurinalaisuudelle ja INR: n tarkka seuranta, kun indikaattorin tavoitetaso saavutetaan. On syytä muistaa, että sydämen potilailla, joilla on AF, on ilmeisen suositeltavaa tehdä perusteellisempi kliininen tutkimus varfariinin yksittäisen terapeuttisen annoksen ja sen valinnan keston ennustamiseksi sekä mahdollisuus siirtää potilaita muihin nykyaikaisiin hoito-ohjelmiin, joilla on vaihtoehtoja varfariinille.
Uusille suun kautta otettaville antikoagulanteille, jotka sisältävät dabigatraania, rivaroksabaania ja apiksabaania, on tunnusomaista nopea vaikutuksen alkaminen ja niillä on melko ennustettavissa oleva farmakokinetiikka, minkä vuoksi ne voidaan antaa kiinteänä annoksena ja ne eivät vaadi koagulointia rutiininomaisesti.
On huomattava, että uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien suoraa vertailua ei ole vielä suoritettu. [39]. Uusien antikoagulanttien turvallisuuden välillisen vertailun tuloksena kiinnitetään huomiota siihen, että apiksabaanihoidon aikana suurten verenvuotojen määrä oli pienempi kuin dabigatraanilla ja rivaroksabaanilla. Gastrointestinaalisten ja ekstrakraniaalisten verenvuotojen määrä oli myös huomattavasti vähemmän apiksabaanilla verrattuna dabigatraanin enimmäisannokseen ja toiseen Xa-tekijän estäjien edustajaan. Suorien vertailututkimusten puuttuessa samanlainen lähestymistapa vertailuun mahdollistaa ainakin uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien suhteellisen vertailukelpoisen vaikutuksen tehokkuuden loppupisteisiin ja joskus jopa tärkeämpiin turvallisuuteen. Suun kautta otettavien antikoagulanttien vertailu tehokkuuteen potilailla, joilla on 3 tai enemmän pistettä CHADS2-asteikolla, osoitti, että apiksabaanin ja dabigatraanin (150 mg / vrk) tehokkuus oli merkittävästi suurempi kuin rivaroksabaanilla ja pienemmällä dabigatraaniannoksella (110 mg / vrk). Turvallisuuden kannalta johtaja oli apiksabaani. Uusien suun kautta otettavien antikoagulanttien vertailukelpoisen tehokkuuden ansiosta apiksabaanilla on kaikki mahdollisuudet tulla tulevaisuudessa huomioon tämän ryhmän tällä hetkellä rekisteröityjen lääkkeiden turvallisimpana (hemorragisten komplikaatioiden suhteen). Mielenkiintoista on, että ARISTOTLE-tutkimuksessa apiksabaanin teho ja turvallisuus eivät olleet riippuvaisia potilaiden iästä ja munuaistoiminnan vähenemisen asteesta (glomerulaarisen suodatusnopeuden), mikä on myös sen erittäin tärkeä kliininen ominaisuus.
Uusien antikoagulanttien tietty haitta on tehokkaiden vastalääkkeiden puuttuminen sekä standardoidut testit, jotka mittaavat tarkasti lääkkeen plasmapitoisuuden ja antikoagulanttivaikutuksen. Samalla käytännön terveydenhuollolla ei ole todellista nopeaa vaikutusta varfariinille. Xabanan yliannostuksen myötä tuoretta jäädytettyä plasmaa voidaan käyttää epäspesifisenä "vastalääkkeenä", joka on vähemmän tehokas dabigatraanin yliannostuksessa. [38].
Nykytilanne ja taloudelliset tekijät (xabaanien ja nosturien suhteellisen korkea hinta) ovat todennäköisesti alttiita siihen, että varfariinia käytetään laajalti lähivuosina ja korvataan asteittain uusilla antikoagulanteilla.
1. Lip G. Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A, Crijns H.J. Euroopan sydämen tutkimuksessa eteisvärinästä. Chest 2010, 137: 263–272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et ai. Uuden epidemian kustannukset. taloudellinen analyysi eteisvärinästä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Heart 2004, 90: 286-292.
3. Patel MR ROCKET AF: n johtoryhmälle. Xa-inhibiittori rivaroksabaani verrattuna varfariiniin potilailla, joilla oli ei-verisuonten eteisvärinä (ROCKET AF). Levikki 2010; 122 (Suppl. 21): 2217.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. et ai. (2005). Varfariiniannokseen liittyvät yleiset VKORC1- ja GGCX-polymorfismit. Pharmacogenomics J, 5 (4): 262-70
5. ACC / AHA / ESC-ohjeet potilaille, joilla on eteisvärinää // Eur Heart J 2010, 31: 2369–2429.
6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et ai. Aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinän tutkijoissa Suhteet F1.2 ja eteisvärinäisten potilaiden kansainvälinen normalisointi. Stroke 1997; 28: 1101 - 1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. et ai. Tulosparametrit eteisvärinän tutkimuksissa: tiivistelmä. Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) ja Euroopan sydämen rytmiyhdistys (EHRA). Eur Heart J 2007, 28: 2803–2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et ai. Eteisvärinän sairaalahoidon lisääntyminen. Epidemiology 2003, 14: 666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et ai. ALFA-tutkimus. Ranskalaisen kardiologien kollegio 1999; 99: 3028-3035.
10. Go A. S., Hylek E.M., Phillips K.A. et ai. Anatomy Fibrillation (ATRIA) -tutkimus. JAMA 2001, 285 (18): 2370-5.
11. Lloyd-Jones, D. M., Wang, T.J., Leip E.P. et ai. Elinikäinen riski eteisvärinän kehittymiselle. Framinghamin sydäntutkimus. Circulation 2004, 110: 1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Trombogeneesin mekanismit eteisvärinössä: Virchowin kolmikko tarkistettiin // Lancet 2009.-373.-s.155–166
13. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et ai. Kansallisesta eteisfibrillointirekisteristä. JAMA 2001, 285: 2864–2870.
14. Hylek, E.M., Go, A.S., Chang, Y. et ai. Kuolevuuden ja kuolleisuuden sekvenssi eteisväristyksessä.. N Engl J Med 2003; 349: 1019–1026.
15. Petersen, P., Boysen, G., Godtfredsen, J., et ai. Placebo-kontrolloitu, satunnaistettu varfariinin ja aspiriinin tutkimus kroonista fibrillointia varten. Kööpenhaminan AFASAK-tutkimus. Lancet 1989, 1: 175 - 179.
16. Aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinän tutkimuksessa. Lopputulokset. Levikki 1991; 84: 527 - 539.
17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et ai. Kanadan eteisvärinän antikoagulointitutkimus (CAFA). J. Am. Coll. Cardiol 1991, 18: 349 - 355.
18. EAFT-tutkimusryhmä (European Atrial Fibrillation Trial). Sydämen fibrilloituminen ohimenevän iskeemisen hyökkäyksen tai pienen aivohalvauksen jälkeen. Lancet 1993, 342: 1255 - 1262.
19. Bostonin alueen kokeilu eteisvärinän tutkijoille. Alhaisen annoksen hoidon vaikutus potilaille, joilla on ei-reumaattinen eteisvärinä. N. Engl. J. Med. 1990, 323: 1505-1511.
20. Antitromboottisten trialistien yhteistyö. BMJ 2002; 324: 71–86.
21. Hart R. G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analyysi: antitromboottinen hoito aivohalvauksen estämiseksi potilailla, joilla on epämuodostunut eteisvärinä. Ann Intern Med 2007, 146: 857 - 67.
22. Iskeemisten aivohalvausten suuntaviivat aikuisten varhaisessa hoidossa; Aivohalvaus. 2007: 38: 1655-1711; julkaistu alunperin verkossa 12. huhtikuuta 2007
23. Aivohalvausriski eteisvärinän työryhmässä. 12 potilaan vertailu ei-verisuonten eteisvärinä. Aivohalvaus 2008; 39: 1901–10.
24. Varfariini versus aspiriinin eteisvärinä: aivohalvauksen ehkäisy eteisvärinän II tutkimuksessa. Lancet 1994; 343: 687–691.
25. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. et ai. Varfariini / aspiriinitutkimus sydämen vajaatoiminnassa: satunnaistettu kokeen vertailu antitromboottisia strategioita potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta. Amer. Heart J. 2004; 148 (1): 157-164.
26. Fang, V.C., Singer, D.E., Chang, Y. et ai. Eteisvärinän ja eteisvärinän (ATRIA) tutkimus. Levikki 2005; 112: 1687-1691.
27. ACTIVE-kirjoitusryhmä Klopidogreeli ja aspiriini verrattuna suun kautta otettavaan koboltti rytmin hyytymisohjelmaan Irbesartaanin käyttö: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet2006, 367 (9526): 1903-12.
28. Plavix (klopidogreeli). Tiivistelmä lausunnosta. EMA / CHMP / 740480/2010. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP). 18. marraskuuta 2010.
29. Olsson S.B. Trombiini-inhibiittori ximelagatran SPORTIF III: n toimeenpaneva ohjauskomitea Tutkijat: Trombiinin estäjän ximelagatranin aivohalvauksen ehkäisy verrattuna ei-venttiiliseen eteisvärinäyn (SPORTIF III): satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet 2003, 362: 1691 - 1698.
30. Albers G.W., Diener H. C., Frison L. et ai. Ximelagatran vs. varfariini aivohalvauksen ehkäisemiseksi potilailla, joilla on ei-verisuonten eteisvärinä: satunnaistettu tutkimus. JAMA 2005; 293: 690 - 698.
31. Ken Uchino, MD; Adrian V. Hernandez, MD, PhD. Akuuttien sepelvaltimotapahtumien yhdistys. Arch Intern Med. 2012, 172 (5): 397-402.
32. Gage B.F. Voimmeko luottaa RE-LY: hen? N Engl J Med.2009; 361: 1200-1202.
33. Wann L. S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al / 2011 ACCF / AHA / HRS Focused Update (Dabigatranin päivitys). American College of Cardiology Foundationin raportti (American Heart Associationin työryhmä käytännön suuntaviivoista. Circulation 2011; 123: 1144-1150).
34. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., ja Ellis F. Unger, M.D. Dabigatraani ja markkinoille saattamisen jälkeiset raportit verenvuodosta. New England Journal of Medicine. 4. huhtikuuta 2013. Massachusetts Medical Society: 1272-1273.
35. Connolly S.J., Eikelboom.J., Joyner C. et ai. Apiksabaani potilailla, joilla on eteisvärinä. N Engl. J. Med. 3. maaliskuuta 2011, 364 (9): 806-17.
36. Dr. J Donald Easton MD, Renato D Lopes MD, M Cecilia Bahit MD, Daniel M Wojdyla MS, Christopher B Granger MD, Lars Wallentin MD et ai. Apiksabaani verrattuna varfariiniin potilailla, joilla oli eteisvärinä, ja yleisen ARISTOTLE-tutkimuksen analyysin. Lancet-neurologia; 11 (6): 503-511.
37. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et ai. Rivaroksabaani verrattuna varfariiniin epämuodostuneessa eteisvärinä. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
38. Abraham NS1, Castillo DL. Uudet antikoagulantit: verenvuotoriski ja hallintastrategiat. Curr Opin Gastroenterol. 2013 marraskuu, 29 (6): 676-83.
39. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. Ned Tijdschr Geneeskd 2013, 157 (44).
Lähde: Lääketieteellinen neuvosto, nro 12, 2014