Suorat trombiinin estäjät akuuttien sepelvaltimotautien hoidossa
OY Kudryashov
Kardiologian ja yleislääketieteen laitos, UC, Venäjän federaation presidentin keskus
Koronaarinen tromboosi on keskeinen rooli akuutin sydäninfarktin, epästabiilin anginan ja uudelleensulkeutumisen patogeneesissä perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimotautilääkkeen (PTCA) jälkeen.
Suorilla antikoagulanteilla (hepariineilla ja heparinoideilla), joita käytetään parhaillaan akuuttien sepelvaltimotautien hoidossa, on useita merkittäviä rajoituksia. Ensinnäkin hepariini, sen johdannaiset ja analogit neutraloivat trombiinia ja muita veren hyytymisjärjestelmän tekijöitä vain kofaktorin, antitrombiini II I: n, läsnä ollessa, jonka taso on pienentynyt potilailla, joilla on perinnöllinen puutos ja useissa muissa sairauksissa ja olosuhteissa (erityisesti aikana suuria annoksia normaalia hepariinia). Toiseksi, hepariini voidaan inaktivoida verihiutaleiden tekijän 4, heparinaasin, fibriinimonomeerien, vitronektiinin, vibronektiinin ja muiden plasmaproteiinien avulla. Kolmanneksi hepariini on heterogeeninen seos molekyyleistä, joilla on erilaiset biologiset vaikutukset, mikä johtaa sen antikoagulanttiparametrien vaihteluun ja pienentyneeseen tehokkuuteen. Neljänneksi, hepariinilla ei ole kykyä inaktivoida fibriinihyytymään liittyvää trombiinia, joka johtuu ilmeisesti trombiinimolekyylissä tapahtuvista konformaatiomuutoksista sen sitoutumisen aikana fibriiniin, kun taas trombiinin sitoutumiskeskus hepariini-antitrombiini III: n kompleksiin ei pääse käsiksi yhteyttä. Trombolyyttisen hoidon aikana vapautuu trombiinia, joka liittyy fibriinihyytymään, ja trombiinin muodostuminen lisääntyy, mikä on yksi retromboosin syistä. Hepariinin suurilla annoksilla hoidon yhteydessä on lisääntynyt verenvuotoriski, jonka syynä on hepariinin negatiivinen vaikutus verihiutaleiden toimintaan ja verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen hepariinihoidon seurauksena.
Viime vuosina on luotu uusi luokka suoria antikoagulantteja, joka on suora (riippumaton antitrombiini III: sta, selektiivisistä, spesifisistä) trombiinien estäjistä, joiden prototyyppi oli natiivi hirudiini. Leechien (Hirudo medicineis) lääketieteelliseen tarkoitukseen käytettiin muinaisessa Kreikassa, mutta leechisuolen antikoagulanttivaikutusta kuvailivat ensin J.Haycraft vuonna 1884. Vuonna 1955 F.Markwardt pystyi eristämään puhtaana muodossaan hirudiinia, ja 80-luvulla sen kemiallisen rakenteen määrittämisen jälkeen voitiin valmistaa kaupallisesti tämä valmiste hiivakulttuurissa käyttäen rekombinantti-DNA-menetelmää. Rekombinantti-desulfatohirudiini (r-hirudiini CGP 39 393) on identtinen natiivin kanssa ja eroaa vain tyrosiinin sulforyhmän poissa ollessa asemassa 63.
Hirudiinirakenteen tutkimukseen perustuvat lisätutkimukset johtivat hirudino-kaltaisten peptidien (hirugenov ja hirulinov) muodostumiseen. Synteettisesti saatiin Argatroban, D-fenyylialaniini-L-proliini-L-arginiini-kloorimetyyliketoni (PPACK) ja boorarginiinijohdannaiset.
Toisin kuin hepariinilla, trombiinin suorien inhibiittorien antitromboottinen vaikutus ei riipu antitrombiini III: n läsnäolosta veriplasmassa; verihiutaleiden tekijä 4 ja maksan heparinaasi eivät muuta niiden aktiivisuutta; ne eivät sitoutuudu plasman proteiineihin, estävät trombiinin indusoiman verihiutaleiden aktivoitumisen, inaktivoivat tehokkaasti fibriinitrombiin liittyvän trombiinin, ts. selektiivisempi vaikutus tromboosiin.
Täten suorilla trombiinien inhibiittoreilla verrattuna hepariiniin ja sen analogeihin on useita tärkeitä etuja, jotka tekevät näiden melko kalliiden lääkkeiden käytön hyvin lupaaviksi (3 päivän intravenoosisen hirudiinihoidon kurssi maksaa yli 1000 dollaria) sairauksien tai tilojen hoitoon, kun joka hepariinihoito ei ole riittävän tehokas, esimerkiksi akuutin sydäninfarktin aikana, epävakaalla angiinalla tai PTCA: n jälkeen.
Trombiinin suorien inhibiittorien luokkaa edustavat seuraavat lääkkeet: hirudiini, hirulog, oligopeptidit (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.
Tämän tarkastelun tarkoituksena on antaa tietoja näiden lääkkeiden käyttökelpoisuudesta akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien hoidossa.
Hirudiini on polypeptidi, joka sisältää 65 aminohappotähdettä ja jonka molekyylipaino on noin 7000 d. Se yhdistää nopeasti trombiinin kanssa suhteessa 1: 1 kahdessa keskuksessa: hirudiinin karboksyyli (COOH-) pää estää blokin molekyylin substraattikeskuksen (fibrinogeenin ja verihiutaleiden sitoutumisen keskus trombiiniin) ja NH 2 -domeeni sitoutuu aktiiviseen katalyyttiseen kohtaan. Lisäksi hirudiini-trombiinikompleksin molekyylien välille muodostuu monia muita kontakteja, mikä johtaa tiheään stökiometriseen kompleksiin. Hirudiinin liittyminen trombiiniin on ei-kovalenttinen, mutta tämän kompleksin dissosiaatiovakio on erittäin pieni. Kompleksi kiertää verenkierrossa 4-6 tuntia ja sitä hyödyntää retikuloendoteliaalijärjestelmä. Hirudiini on voimakkain ja spesifisin trombiinin estäjä, se ei estä muiden veren hyytymis- ja fibrinolyyttisten järjestelmien seriiniproteaasien aktiivisuutta (tekijät Xa, IX, kallikreiini, aktivoitu proteiini C, plasmiini, kudosplasminogeeniaktivaattori).
Hirudiinin optimaalinen antoreitti on laskimonsisäinen, lihaksensisäinen ja ihonalainen; lääkkeen imeytyminen suun kautta antamalla on pieni. Eliminaation puoliintumisaika (t 1/2 ) hirudiini, yhden laskimonsisäisen bolusin jälkeen 40 minuutista 3 tuntiin, ja ihonalaisen annon jälkeen - 2 tuntia, 95% annetusta lääkkeestä erittyy virtsaan aktiivisessa muodossa. Hirudinoterapian torjumiseksi käytetään aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa (APTT): kun r-hirudiinia annetaan ihon alle 0,1 - 0,75 mg / kg, APTT-laajennus on 1. 5-2 kertaa 30 minuutin kuluttua, venymisaste riippuu lääkkeen annoksesta, maksimiarvo havaitaan 4. ja 6. tunnin välillä, ja 24. tuntiin - APTT palaa alkuperäiseen tasoon, hirudiinin laskimonsisäinen infuusio liittyy APTT: n annostuksesta riippuvaan pidentymiseen. saavutetaan taso tasolla 30 minuutin kuluttua hoidon alusta. Laajatasoisen APTT: n läsnäolo (ei APTT: n lisäystä vasteena hirudiinin annoksen lisääntymiselle) suuriannoksisen infuusion aikana näyttää johtuvan trombiinin ja trombomoduliinin välisen vuorovaikutuksen estämisestä, mikä johtaa proteiini C: n aktivoitumisen vähenemiseen. plasmassa, mutta näiden parametrien herkkyys ja muutosalue ovat pienemmät kuin APTT: n, mikä sulkee pois niiden käytön seurannassa. Koagulaatioparametrit palautuivat alkutasolle 8–18 tunnin kuluttua infuusion lopettamisesta. Lääkkeen poistamisen hidastumista havaittiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja siksi suositellaan annoksen pienentämistä munuaisten toimintahäiriön yhteydessä.
TIMI 5: n kokeilututkimuksessa verrattiin laskimonsisäisen hirudiinin ja hepariinin tehoa 246 potilaalla, joilla oli akuutti sydäninfarkti, jota hoidettiin plasminongeenikudoksen aktivaattorilla. 61,8%: lla hirudiinia saaneista potilaista verrattuna 49,4%: iin (p = 0,07) hepariinilla, sepelvaltimoiden angiografia (CAG) suoritettiin 90 minuutin kuluttua ja 18–36 tunnin välein Tason 3 perfuusio TIMI: ssä infarktiin liittyvässä sepelvaltimossa (riittävä antegrade-verenkierto). CAG: lla suoritettiin 18-36 tuntia, ja 97,8% hirudiinia saaneista potilaista ja 89,2% hepariinia saaneista potilaista sai sydänkohtaukseen liittyvän sepelvaltimon (2 ja 3 perfuusiotasoa TIMI: ssa), p = 0,01. Hepariiniryhmän 6,7%: lla potilaista ja hirudiiniryhmässä 1,6%: lla potilaista havaittiin reocclusio toistuvalla CAG: lla (p = 0,07). Potilaista, joille 90 minuuttia trombolyysin jälkeen infarktiin liittyvä sepelvaltimo pysyi suljettuna, myöhäistä reperfuusiota (18–36 tunnin kuluttua hoidon alkamisesta) havaittiin 89%: lla hirudiinia saaneista potilaista ja 40%: lla potilaista. hepariinia (p = 0,05). Sairaalavaiheessa kuolema ja uudelleenkorostus kehittyivät useammin hepariiniryhmässä verrattuna hirudiinia saaneisiin (16,7% ja 6,8%, p = 0,02). Verenvuotoa (spontaania ja instrumentaalisen väliintulon alueella) havaittiin epäluotettavammin hepariiniryhmässä (23,3% verrattuna hirudiiniin - 17,5%). Tulosten analyysi paljasti suoran yhteyden APTT: n ja hemorragisten komplikaatioiden välillä, mikä sallii sallitun APTTV: n määrittämisen hirudinoterapian valvontaa varten enintään 100 sekuntia, optimaalisesti 60-85 sekuntia.
TIMI 6 -tutkimuksessa verrattiin laskimonsisäisen hirudiinin ja hepariinin tehokkuutta 193 sydäninfarktia sairastavalla potilaalla, joilla streptokinaasia käytettiin trombolyyttisenä hoitona. Hirudiinia annettiin annoksina 0,05, 0,1 ja 0,2 mg / kg / tunti. Sairaalavaiheessa kuolema, ei-kuolemaan johtava reinfarkti, vakava sydämen vajaatoiminta ja kardiogeeninen sokki kehittyivät useimmiten potilailla, jotka saivat hirudiinia pienimmässä annoksessa - 21,6%: lla potilaista, vähiten (9,7%) niillä, jotka saivat hirudiinia 0,1 mg: n annoksena / kg / tunti; hepariiniryhmässä - 17,6%: ssa tapauksista.
Monikeskuksessa, angiografisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa (Topol E. ja Coll.) 166 potilaalla, joilla oli epävakaa angina ja sydäninfarkti ilman Q: tä (angina-kipu, tyypilliset EKG-muutokset levossa, verihyytymän havaitseminen CAG: ssä), rekombinantti hirudiini on merkittävästi tehokkaampi kuin hepariini edistää trombin liukenemista ja estää trombien muodostumista sepelvaltimoissa (CAG suoritettiin, kun potilaat sisällytettiin tutkimukseen 72 ja 120 tunnin kuluttua antikoagulantti-infuusion aloittamisesta; tällaisia parametreja analysoitiin stenoosialueet, kuten aluksen poikkipinta-ala, pienin poikkipinta-ala, lumenin pienin halkaisija ja stenoosialue). Perfuusiotason nousu TIMI-hoidossa 5. hoidopäivänä havaittiin 25%: lla potilaista hirudiiniryhmässä ja 19%: lla potilaista hepariiniryhmässä. Hirudiinia saaneiden potilaiden ryhmässä ei ollut yksittäistä epästabiilin anginan "uudelleenaktivoitumista" 12–24 tunnin kuluessa valmisteen infuusion lopettamisesta. Hepariinihoitoa saaneilla potilailla ei havaittu merkittävästi useammin sydäninfarktia ja angina pectoriksen epävakautta. 70%: lla hirudiiniryhmän potilaista oli stabiileja APTT-indikaattoreita (vaihtelut 40 sekunnin kuluessa) koko infuusion aikana, kun taas hepariiniryhmässä tällaisia indikaattoreita havaittiin vain 16%: lla potilaista (p 0,2 ng / l
Antikoagulantit: välttämättömät lääkkeet
Verisuonten tromboosin aiheuttamat komplikaatiot - sydän- ja verisuonitautien tärkein kuolinsyy. Siksi nykyaikaisessa kardiologiassa on erittäin tärkeää kiinnittää huomiota verisuonten tromboosin ja embolian (tukkeutumisen) kehittymiseen. Veren hyytymistä yksinkertaisimmassa muodossaan voidaan esittää kahden järjestelmän vuorovaikutuksena: verihiutaleet (verihyytymän muodostumisesta vastaavat solut) ja proteiinit, jotka on liuotettu veriplasmaan - hyytymistekijät, joiden vaikutuksesta fibriini muodostuu. Tuloksena oleva trombi koostuu verihiutaleiden konglomeraatista, joka on tarttunut fibriinikierteisiin.
Veritulppien muodostumisen estämiseksi käytetään kahta lääkeryhmää: verihiutaleiden estoaineet ja antikoagulantit. Verihiutaleiden estäjät estävät verihiutaleiden hyytymien muodostumista. Antikoagulantit estävät entsymaattisia reaktioita, jotka johtavat fibriinin muodostumiseen.
Tässä artikkelissa tarkastellaan antikoagulanttien tärkeimpiä ryhmiä, käyttöaiheita ja vasta-aiheita, sivuvaikutuksia.
luokitus
Käyttökohteesta riippuen erotetaan suoraan ja epäsuorasti vaikuttavat antikoagulantit. Suorat antikoagulantit estävät trombiinin synteesiä, estävät fibriinin muodostumista fibrinogeenistä veressä. Epäsuorat antikoagulantit estävät veren hyytymistekijöiden muodostumista maksassa.
Suora koagulantti: hepariini ja sen johdannaiset, suorat trombiinin estäjät sekä tekijän Xa (yksi veren hyytymistekijöistä) selektiiviset inhibiittorit. Epäsuoria antikoagulantteja ovat K-vitamiiniantagonistit.
- K-vitamiinin antagonistit:
- Fenindioni (feniliini);
- Varfariini (warfarex);
- Acenokumaroli (syncumar).
- Hepariini ja sen johdannaiset:
- hepariini;
- Antitrombiini III;
- Daltepariini (fragmin);
- Enoksapariini (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
- Nadropariini (fraxipariini);
- Parnaparin (Fluxum);
- Sulodeksidi (Angioflux, Wessel Due f);
- Bemipariini (Cybor).
- Suora trombiini-inhibiittori:
- Bivalirudiini (angiox);
- Dabigatraanieteksilaatti (Pradax).
- Tekijän Xa selektiiviset inhibiittorit:
- Apixaban (Eliquis);
- Fondaparinuuksi (arixtra);
- Rivaroksabaani (xarelto).
K-vitamiinin antagonistit
Epäsuorat antikoagulantit ovat perustana tromboottisten komplikaatioiden estämiselle. Niiden tabletin muoto voidaan ottaa pitkään avohoidossa. Epäsuorien antikoagulanttien käyttö on osoitettu vähentävän tromboembolisten komplikaatioiden (sydänkohtauksen, aivohalvauksen) esiintymistä eteisvärinä ja keinotekoisen sydänventtiilin läsnäolossa.
Feniliinia ei tällä hetkellä käytetä, koska haittavaikutusten riski on suuri. Sincumarilla on pitkä vaikutusaika ja kertyy elimistöön, joten sitä käytetään harvoin hoidon vaikeuden vuoksi. K-vitamiiniantagonistien ryhmän yleisin lääke on varfariini.
Varfariini eroaa muista epäsuorista antikoagulanteista sen varhaisvaikutuksella (10–12 tuntia nielemisen jälkeen) ja haittavaikutusten nopeaa lopettamista pienemmillä annoksilla tai lääkkeen lopettamisella.
Vaikutusmekanismi liittyy tämän lääkkeen ja K-vitamiinin antagonismiin. K-vitamiini on mukana tiettyjen veren hyytymistekijöiden synteesissä. Varfariinin vaikutuksesta tämä prosessi hajoaa.
Varfariinia määrätään laskimoveren hyytymien muodostumisen ja kasvun estämiseksi. Sitä käytetään pitkäkestoiseen hoitoon eteisvärinä ja intrakardiaalisen trombin läsnä ollessa. Näissä olosuhteissa sydänkohtausten ja aivohalvausten riski, joka liittyy verisuonten tukkeutumiseen irrotetuilla hyytymillä, lisääntyy merkittävästi. Varfariinin käyttö auttaa estämään näitä vakavia komplikaatioita. Tätä lääkettä käytetään usein sydäninfarktin jälkeen, jotta estetään sepelvaltimon katastrofi.
Proteettisten sydänventtiilien jälkeen varfariinin ottaminen on välttämätöntä vähintään useita vuosia leikkauksen jälkeen. Se on ainoa antikoagulantti, jota käytetään estämään verihyytymien muodostumista keinotekoisissa sydänventtiileissä. Tämän lääkkeen ottaminen jatkuvasti on välttämätöntä jonkin verran trombofiliaa, erityisesti antifosfolipidisyndroomaa varten.
Varfariinia määrätään laajentuneille ja hypertrofisille kardiomyopatioille. Näihin sairauksiin liittyy sydämen onteloiden laajentuminen ja / tai sen seinien hypertrofia, mikä luo edellytykset solunsisäisen trombin muodostumiselle.
Varfariinia hoidettaessa on tarpeen arvioida sen tehoa ja turvallisuutta seuraamalla INR - kansainvälistä normalisoitua suhdetta. Tämä indikaattori arvioidaan 4 - 8 viikon välein. Hoidon taustalla INR: n tulisi olla 2,0 - 3,0. Tämän indikaattorin normaaliarvon säilyttäminen on erittäin tärkeää verenvuodon ehkäisemiseksi ja toisaalta lisääntyneen veren hyytymisen ehkäisemiseksi.
Jotkut elintarvikkeet ja yrtit lisäävät varfariinin vaikutuksia ja lisäävät verenvuotoriskiä. Näitä ovat karpalot, greippit, valkosipuli, inkiväärijuuri, ananas, kurkuma ja muut. Heikentäkää lääkeaineen antikoagulanttivaikutusta, joka sisältyy kaali-, ruusu-, kiinan-, kaali-, puna-, persilja-, pinaatti-, salaattisivun lehdisiin. Varfariinia käyttävät potilaat eivät voi kieltäytyä näistä tuotteista, vaan ottaa ne säännöllisesti pieninä määrinä estääkseen lääkkeen äkilliset vaihtelut veressä.
Haittavaikutuksia ovat verenvuoto, anemia, paikallinen tromboosi, hematooma. Hermoston toiminta voidaan häiritä kehittymällä väsymystä, päänsärkyä, makuhäiriöitä. Joskus on pahoinvointia ja oksentelua, vatsakipua, ripulia, epänormaalia maksan toimintaa. Joissakin tapauksissa iho vaikuttaa, varpaiden purppuran väri, parestesiat, vaskuliitti ja raajojen chilliness. Allerginen reaktio voi kehittyä kutinaa, nokkosihottumaa, angioedeemaa.
Varfariini on vasta-aiheinen raskauden aikana. Sitä ei tule määrätä verenvuodon uhkaan (trauma, leikkaus, sisäelinten ja ihon haavauma) koskeviin sairauksiin. Älä käytä sitä aneurysmoihin, perikardiittiin, infektioon liittyvään endokardiittiin, vaikeaan verenpaineeseen. Kontraindikaatio on riittämättömän laboratoriokontrollin mahdottomuus laboratorion pääsyyn tai potilaan persoonallisuusominaisuuksiin (alkoholismi, organisaation puute, senilinen psykoosi jne.).
hepariini
Yksi tärkeimmistä veren hyytymistä estävistä tekijöistä on antitrombiini III. Fraktioimaton hepariini sitoutuu siihen veressä ja lisää sen molekyylien aktiivisuutta useita kertoja. Tämän seurauksena reaktiot, joilla pyritään muodostamaan verihyytymiä astioissa, tukahdutetaan.
Hepariinia on käytetty yli 30 vuotta. Aikaisemmin se annettiin ihonalaisesti. Nyt uskotaan, että fraktioimaton hepariini tulisi antaa laskimonsisäisesti, mikä helpottaa hoidon turvallisuutta ja tehoa. Ihon alle annettavaksi suositellaan pienimolekyylipainoisia hepariineja, joita käsitellään alla.
Hepariinia käytetään yleisimmin estämään tromboembolisia komplikaatioita akuutissa sydäninfarktissa, myös trombolyysin aikana.
Laboratoriokontrolli sisältää aktivoidun osittaisen tromboplastiinihyytymisajan määrittämisen. Hepariinihoidon taustalla 24–72 tunnin kuluttua sen pitäisi olla 1,5–2 kertaa enemmän kuin alkuperäinen. On myös tarpeen valvoa verihiutaleiden määrää veressä, jotta trombosytopenian kehittymistä ei jääisi. Tyypillisesti hepariinihoito kestää 3 - 5 vuorokautta, jolloin annosta vähennetään asteittain ja se poistetaan edelleen.
Hepariini voi aiheuttaa verenvuotoa (verenvuotoa) ja trombosytopeniaa (verihiutaleiden määrän väheneminen veressä). Pitkäaikainen käyttö suurina annoksina on alopecian (alopeetsian), osteoporoosin ja hypoaldosteronismin kehittyminen todennäköistä. Joissakin tapauksissa esiintyy allergisia reaktioita sekä alaniinin aminotransferaasin määrää veressä.
Hepariini on vasta-aiheinen hemorraagisessa oireyhtymässä ja trombosytopeniassa, mahahaavassa ja pohjukaissuolihaavassa, virtsateiden verenvuodossa, perikardiitissa ja akuutissa sydämen aneurysmassa.
Pienimolekyylipainoiset hepariinit
Daltepariini, enoksapariini, nadropariini, parnapariini, sulodeksidi, bemipariini saadaan fraktioimattomasta hepariinista. Ne eroavat jälkimmäisestä pienemmän molekyylin koosta. Tämä lisää huumeiden turvallisuutta. Toiminta muuttuu pidemmäksi ja ennustettavammaksi, joten pienimolekyylipainoisten hepariinien käyttö ei edellytä laboratoriokontrollia. Se voidaan suorittaa käyttämällä kiinteitä annoksia - ruiskuja.
Pienimolekyylipainoisten hepariinien etuna on niiden tehokkuus ihonalaisesti annettuna. Lisäksi niillä on huomattavasti pienempi haittavaikutusten riski. Siksi tällä hetkellä hepariinijohdannaiset syrjäyttävät hepariinin kliinisestä käytännöstä.
Pienimolekyylipainoisia hepariineja käytetään estämään tromboembolisia komplikaatioita kirurgisten operaatioiden ja syvän laskimotromboosin aikana. Niitä käytetään potilaille, jotka ovat lepotilassa ja joilla on suuri tällaisten komplikaatioiden riski. Lisäksi näitä lääkkeitä määrätään laajalti epävakaalle angina- ja sydäninfarktille.
Tämän ryhmän vasta-aiheet ja haittavaikutukset ovat samat kuin hepariinin vasta-aiheet. Haittavaikutusten vakavuus ja tiheys on kuitenkin paljon pienempi.
Suora trombiini-inhibiittori
Suorat trombiinin estäjät, kuten nimikin viittaa, inaktivoivat suoraan trombiinia. Samalla ne estävät verihiutaleiden aktiivisuutta. Näiden lääkkeiden käyttö ei edellytä laboratorion valvontaa.
Bivalirudiinia annetaan laskimoon akuutissa sydäninfarktissa tromboembolisten komplikaatioiden estämiseksi. Venäjällä tätä lääkettä ei ole vielä käytetty.
Dabigatraani (pradaksa) on tabletoitu aine tromboosiriskin vähentämiseksi. Toisin kuin varfariinilla, se ei vaikuta elintarvikkeisiin. Tämän lääkkeen tutkimus on meneillään ja eteisvärinä on vakio. Lääke on hyväksytty käytettäväksi Venäjällä.
Tekijän Xa selektiiviset inhibiittorit
Fondaparinuuksi sitoutuu antitrombiiniin III. Tällainen kompleksi inaktivoi intensiivisesti X-tekijän, mikä vähentää trombin muodostumisen voimakkuutta. Hänet nimitetään ihon alle akuutissa sepelvaltimotapauksessa ja laskimotromboosissa, mukaan lukien keuhkoembolia. Lääke ei aiheuta trombosytopeniaa eikä johda osteoporoosiin. Laboratorion valvontaa sen turvallisuudesta ei tarvita.
Fondaparinuuksi ja bivalirudiini ovat erityisen merkittäviä potilaille, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski. Vähentämällä veritulppien esiintymistiheyttä tässä potilasryhmässä nämä lääkkeet parantavat merkittävästi taudin ennustetta.
Fondaparinuuksia suositellaan käytettäväksi akuutissa sydäninfarktissa. Sitä ei voi käyttää vain angioplastian kanssa, koska se lisää riskiä, että katetreissa on verihyytymiä.
Kliiniset tutkimukset tekijän Xa inhibiittoreista tablettien muodossa.
Yleisimmät sivuvaikutukset ovat anemia, verenvuoto, vatsakipu, päänsärky, kutina, lisääntynyt transaminaasiaktiivisuus.
Vasta-aiheet - aktiivinen verenvuoto, vakava munuaisten vajaatoiminta, lääkeainekomponenttien sietämättömyys ja tarttuva endokardiitti.
Krasnoyarskin lääketieteellinen portaali Krasgmu.net
Trombiinin suoran vaikutuksen estäjät. Antitrombiinilääkkeet luokitellaan suoriksi trombiini-inhibiittoreiksi (PIT: t) (jotka vaikuttavat suoraan trombiinimolekyyliin).
Suorat trombiinin estäjät vaikuttavat suoraan aktiiviseen trombiiniin ja estävät siten trombiinin indusoimaa fibrinogeenin siirtymistä fibriiniin.
Suorat trombiinin estäjät (hirudiini ja bivalirudiini) vaikuttavat sekä fibriiniin liittyvään vapaaseen trombiiniin että trombiiniin.
SUUNTAVAT HENKILÖSTÖT TROMBIINI (SUORA TOIMINTAJÄRJESTELMÄT)
Suora vaikutus antikoagulantit viittaavat sellaisiin antitromboottisiin lääkkeisiin, joilla on suora vaikutus veressä kiertävien hyytymistekijöiden aktiivisuuteen, toisin kuin epäsuorat antikoagulantit, jotka inhiboivat protrombiinin ja joidenkin muiden hyytymistekijöiden synteesiä maksassa. Tällä hetkellä käytettyjen suorien antikoagulanttien yleinen ominaisuus on niiden kyky inhiboida trombiinin (tai tekijän Pa) entsymaattista aktiivisuutta, jolla, kuten hyvin tiedetään, on keskeinen rooli tromboosissa. Siksi antitromboottisen vaikutuksen päämekanismin mukaan kaikkia suoria antikoagulantteja voidaan pitää trombiinin estäjinä.
Suorien antikoagulanttien luokittelu
Suoria antikoagulantteja on kaksi pääryhmää riippuen siitä, miten ne inhiboivat trombiinin aktiivisuutta. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat hepariini, sen johdannaiset ja jotkut muut glykosaminoglykaanit (heparaani ja dermataani), jotka kykenevät inhiboimaan trombiinin aktiivisuutta vain plasman kofaktorien ja erityisesti antitrombiinin III läsnä ollessa. Nämä ovat niin sanottuja antitrombiini-III: sta riippuvaisia trombiini-inhibiittoreita tai toisin sanoen epäsuoria trombiinien estäjiä.
Toinen suorien antikoagulanttien ryhmä koostuu hirudiinista, sen synteettisistä analogeista (hirugen, hirulog jne.) Ja joistakin oligopeptideistä (RRACK, argatroban, jne.), Jotka neutraloivat trombiinin, suoraan liittymällä sen aktiiviseen keskukseen. Tätä suorien antikoagulanttien ryhmää kutsutaan trombiini-inhibiittoreiksi, jotka ovat riippumattomia antitrombiini III: sta tai suorista (selektiivisistä, spesifisistä) trombiinin estäjistä.
Niinpä modernien käsitteiden mukaan on olemassa kaksi suoraa vaikutusta antikoagulanttien ryhmää, jotka ovat erilaiset niiden toimintamekanismissa, tai trombiinin estäjiä:
1) riippuvainen antitrombiinista III ja 2) riippumatta antitrombiinista III (taulukko 1).
Taulukko 1. Suoratoimisten antikoagulanttien luokitus
I. Antitrombiini III: sta riippuvat trombiinin estäjät
Normaali (standardi, fraktioimaton) hepariini Pienimolekyylipainoiset (fraktioidut) hepariinit:
daltepariini (fragmin, tedelpariini)
Enoksapariini (Clexane, Lovenox) jne.
Heparinoididanaparoidi (lomopariini, organaraani) ja muut.
II. Antitrombiini III: sta riippumattomat trombiinin estäjät
Hirudiini (natiivi ja rekombinantti)
PACK (D-fenyylialaniini-1-propyyli-l-arginyyli-kloorimetyyliketoni)
Antitrombiini-III: sta riippuvat trombiinin estäjät liittyvät kemiallisesti glykosaminoglykaaneihin, ts. Ne ovat luonnollisia sulfatoituja mukopolysakkarideja, jotka ovat erityisen runsaasti eläinten keuhkoissa, suolistossa ja maksassa. Tärkeimmät glykosaminoglykaanit ovat hepariini, heparaanisulfaatti, dermataanisulfaatti,
lnooitiny A ja C, keratans. Antitromboottiset ominaisuudet ovat vain hepariini, heparaani ja dermataani, jotka ovat ainoa glykosaminoglycanamy, joka sisältää paitsi glukuronihappoa myös iduronihappoa. Kondroitiinit eivätkä kerataanit osoittavat merkittävää antikoagulanttia.
On todettu, että glykosaminoglykaanien antitromboottisen aktiivisuuden vakavuus riippuu suuresti kolmesta tekijästä: iduronihapon, kuten heksosamiinin (glykosamiini tai galaktosamiini) pitoisuus ja molekyylipaino. Aktiivisimmista glykosaminoglykaaneista on hepariini, jossa yli 90% uronihappojen kaikista jäännöksistä on iduronihappoa yhdistettynä glukosamiiniin. Heparaanissa glukuronihappo (70-80%) hallitsee yhdessä glukosamiinin kanssa. Heparaanisulfaatin, kuten hepariinin, antikoagulanttivaikutus riippuu antitrombiini III: n läsnäolosta plasmassa, mutta tämän vaikutuksen vakavuus on huomattavasti pienempi kuin hepariinin. Vaikka heparaania ei käytetä kliinisessä käytännössä, on tarpeen tietää sen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, koska se on Organonin (Alankomaat) valmistaman pienimolekyylisen heparinoididanaparoidin pääkomponentti.
Dermataanissa vallitseva uronihappo on iduronihappo (90-95%), mutta sen heksosamiinia (toisin kuin hepariini ja heparaani) edustaa glukosamiini, mutta galaktosamiini. Dermataanisulfaatin molekyylipaino on suurempi kuin hepariini ja se on noin 25 000 daltonia (D). Nämä dermataanin fysikaalis-kemialliset ominaisuudet selittävät ilmeisesti sen antitromboottisen vaikutuksen mekanismin erityispiirteet. Koska antikoagulantti-dermataani on yli 70 kertaa heikompi kuin hepariini, jos verrataan niitä niiden vaikutuksen perusteella, aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan (APTT). Toisin kuin hepariinilla, dermataani kuitenkin inaktivoi vain trombiinia, mutta ei tekijä Xa, ja sen antitrombiiniaktiivisuus riippuu kofaktorin hepariinin II läsnäolosta eikä antitrombiinista III. Lisäksi dermataanilla on ainutlaatuinen kyky estää trombiinin muodostumista eikä vain inaktivoida sitä, koska hepariini tai heparaani tekevät. Kiinnostus dermataanin tutkimukseen johtuu pääasiassa kahdesta tilanteesta. Ensinnäkin eläimillä tehdyissä kokeissa osoitettiin, että kun samaan antikoagulanttiannokseen annettiin, dermataani on paljon harvinaisempi kuin hepariini, mikä aiheuttaa hemorragisia komplikaatioita. Toiseksi dermataanisulfaatti on yksi Alfa Wassermannin (Italia) valmistaman lupaavan antitromboottisen lääkeaineen sulodekidin komponenteista.
Kirjallisuudessa glykosaminoglykaaneja, jotka eroavat hepariinista antikoagulanttiominaisuuksilla - heparaanisulfaatilla ja dermataanisulfaatilla - kutsutaan joskus heparinoideiksi.
Tällä hetkellä antitrombiinin III-riippuvainen trombiinin estäjien antitromboottisina valmisteita käytetään tavanomaisia (standardi, nefraktsio-nirovany) hepariinin, alhaisen molekyylipainon (fraktioitu) hepariini (enoksiparin, fraksiparin, daltepariininatrium et ai.), Ja alhaisen molekyylipainon heparinoidia danaparoidinatrium yhdistelmävalmisteena suloleksid.
hepariini
Amerikkalainen lääketieteen opiskelija J. McLean löysi hepariinin vuonna 1916. Se on glykosaminoglykaani, joka koostuu useista eri pituisista ja molekyylipainoisista sulfatoitujen mukopolis-haridien ketjuista. Hepariinin kaupallisten valmisteiden yksittäisten fraktioiden molekyylipaino vaihtelee suuresti - 3000 - 40 000 D, keskimäärin noin 15 000 D.
Hepariinia tuottavat pääasiassa kaikki elimistön kudoksissa sijaitsevat tukisolut (mastosolut):
sen suurin pitoisuus on keuhkoissa, suolistossa ja maksassa. Kliinisessä käytössä hepariini saadaan sian limakalvosta ja karjan keuhkoista (härkä). Sikojen ja naudan hepariinivalmisteiden biologisessa aktiivisuudessa on havaittu tiettyjä eroja. Hepariinin naudan alkuperän neutraloimiseksi tarvitaan enemmän protamiinisulfaattia, koska tämä valmiste sisältää enemmän kondroitiineja kuin sian suolen limakalvon hepariinia, sian hepariinin vaikutus tekijän Xa inaktivointiin on selvempi ja pidempi kuin naudan hepariinin vaikutus. Lisäksi sianlihan alkuperää olevat lääkkeet aiheuttavat ilmeisesti vähemmän todennäköisesti trombosytopenian kehittymistä kuin nautaeläimistä peräisin olevat lääkkeet (yhteenvetotietojen mukaan 5,8 ja 15,6% potilaista).
Hepariinia on erilaisia suoloja (natrium, kalsium, kalium, magnesium, barium). Yleisimmin käytetyt hepariinin natrium- ja kalsiumsuolat. Useiden tutkimusten tulosten perusteella voidaan olettaa, että näiden kahden hepariinin suolan kliininen teho on lähes sama, mutta hematomeja lääkkeen antamisen alueella joidenkin tietojen mukaan havaitaan 3,6%: ssa tapauksista, kun käytät hepariinin natriumsuolaa ja 4,5%: a käytettäessä. sen kalsiumsuolaa.
Koska tavanomaisen hepariinin kaupalliset valmisteet eroavat alkuperästä, puhdistusasteesta ja vesipitoisuudesta, niiden annokset tulisi ilmaista milligrammoina, mutta kansainvälisissä yksiköissä (ED).
Hepariinin antikoagulanttivaikutuksen mekanismi on hyvin tutkittu ja se käsittää trombiinin aktiivisuuden inhiboinnin, joka katalysoi fibrinogeenin muuntumista fibriiniksi, ja joitakin muita reaktioita hemostaasijärjestelmässä. Vuonna 1939 K. Brinkhous et ai. osoitti, että hepariinin antitrombiiniaktiivisuus riippuu plasman proteiinin läsnäolosta, jota aiemmin kutsuttiin hepariinikofaktoriksi, ja nyt sitä kutsutaan antitrombiiniksi III. Antitrombiini III on alfa2-globuliini, jonka molekyylipaino on 65 000 D, syntetisoidaan maksassa ja veriplasmassa. Kun hepariini sitoutuu antitrombiiniin III, jälkimmäisen molekyylissä esiintyy konformaatiomuutoksia, jotka mahdollistavat nopeamman yhteyden trombiinin ja muiden seriiniproteaasien aktiiviseen keskukseen (tekijät IXa, Xa, XIa ja CPA-koagulaatio, kallikreiini ja plasmiini). Näin ollen hepariini estää trombin muodostumista, mikä edistää trombiinin inaktivoitumista sen fysiologisen inhibiittorin antitrombiini III: n avulla. Siten osoitettiin, että hepariinin läsnä ollessa antitrombiini III: n trombiinin inaktivoituminen kiihtyy noin 1000 kertaa.
Viime aikoina havaittiin toinen hepariinista riippuva trombiinin estäjä, joka eroaa antitrombiinista III ja jota kutsutaan hepariinikofaktoriksi II. Hepariini-II-kofaktorilla on vähemmän merkitystä hepariinin antikoagulanttivaikutuksen ilmentämisessä, koska se neutraloi trombiinia vain hepariinin suurina pitoisuuksina plasmassa.
Verihyytymisjärjestelmän entsyymien joukossa trombiini (eli tekijä IIa) ja tekijä Xa ovat hepariini- antitrombiini-III-kompleksin inaktivoitumisen kannalta herkimpiä. Hepariinin eri fraktioilla on eriarvoinen biologinen aktiivisuus. Vaikka hepariinin suuri molekyylipaino-osa inhiboi yhtä lailla sekä trombiinin että tekijän Xa aktiivisuutta, sen pienimolekyyliset fraktiot (molekyylipaino alle 7000 D) voivat neutraloida vain tekijä Xa.
Trombiinin ja muiden seriiniproteaasien inaktivoinnin lisäksi hepariinilla on hypolipideminen vaikutus, joka estää verisuonten seinämän endoteelisolujen ja sileiden lihasten solujen proliferaation ja siirtymisen. Hepariinin hypolipideminen vaikutus liittyy sen kykyyn aktivoida lipoproteiini-lipaasia - entsyymiä, joka hydrolysoi triglyseridit, jotka muodostavat kylomikroneja ja hyvin pienitiheyksisiä lipoproteiineja. Hepariini voi vaimentaa sileiden lihassolujen proliferaatiota ja migraatiota mahdollisesti hidastamalla ateroskleroottisten vaurioiden etenemistä, so. pitkäaikaisessa käytössä on aterogeeninen vaikutus.
Hepariinin vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon on epäselvä. Toisaalta se inaktivoimalla trombiinia voi vähentää tai estää verihiutaleiden aggregaatiota. Toisaalta hepariini pystyy parantamaan muiden indusoijien aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota (trombiinin lisäksi), ja tämä ominaisuus riippuu jossain määrin molekyylipainosta - kyky aiheuttaa verihiutaleiden aggregaatiota on vähäisempää hepariinifraktioissa, joissa on lyhyitä mukopolysakkaridiketjuja ja alhainen molekyylipaino. että hepariinin suurimolekyylipainoisilla fraktioilla on kaksi aktiivista kohtaa: toinen sitoutuu antitrombiiniin III, toinen reaktioon verihiutaleiden kanssa, kun taas alhaisen molekyylipainon niiden jakeet on vain yksi sitoutumiskohta, affiniteetti antitrombiini III.
1980-luvulla alkoi ilmestyä, että hepariini voi parantaa vakavaraisuutta verenkiertoon eläimissä, joilla on sydänlihaksen iskemia. Sama vaikutus vakuuskiertoon kohdistuu pitkittyneeseen sydänlihaksen iskemiaan, joka eläimissä johtuu sepelvaltimon osittaisesta ligaatiosta, ja ihmisissä sitä voidaan toistaa toistuvilla fyysisillä harjoituksilla.
Hepariinin ja sydänlihaksen iskemian vaikutuksen synergia yhteisvaikutuksen kehittymiselle IHD-potilailla, joilla on vakaa rasitus angina, on osoitettu. Viime aikoihin saakka pitkäaikaisen hepariinihoidon anti-iskeemistä vaikutusta ei käytännössä käytetä stabiilin anginan hoidossa, koska tavanomaisen hepariinin annettiin kliiniseksi vaikutukseksi useita kertoja päivässä useita viikkoja.
Ja vain pienimolekyylipainoisten hepariinien myötä, joita voidaan antaa 1 kerran päivässä, on mahdollista todistaa, että ihmisillä hepariinihoidolla ja liikunnalla on synergistinen vaikutus vakuuskiertoon. Hepariinin hypolipideminen vaikutus on tullut mahdolliseksi sepelvaltimotaudin ja muiden ateroskleroosin kliinisten muotojen hoidossa kliinisessä käytännössä, joka johtuu antitromboottisen hepariini-sarjan sulodeksidin kehittymisestä, joka, toisin kuin muut hepariinit ja heparinoidit, voidaan antaa suun kautta pitkään.
Monien vuosien ajan uskottiin, että hepariini ja muut glykosaminoglykaanit eivät imeydy ruoansulatuskanavaan, koska eläimet eivät osoittaneet havaittavia muutoksia veren hyytymisparametreissa edes suurten annosten tavallisen hepariinin annon jälkeen. 1980-luvulla havaittiin, että sekä hepariini että muut glykosaminoglykaanit imeytyvät melko hyvin mahassa ja suolistossa ja glykosaminoglykamiinien imeytyminen. on passiivinen prosessi. Toinen asia on, että hepariinin imeytymisprosessissa, kun se on kosketuksissa ruoansulatuskanavan limakalvoon, merkittävä osa lääkkeen nautittavasta annoksesta on osittain poistunut. Hepariinin osittaisen desulfatoitumisen seurauksena ruoansulatuskanavassa sen antikoagulanttiaktiivisuus vähenee. Mutta mikä tärkeintä, desulfatoitu hepariini menettää affiniteettia endoteelisolujen kalvoihin ja suurin osa siitä jää verenkiertoon. Veressä kiertävä hepariini tarttuu helposti maksaan, jossa se heparinaasin vaikutuksesta tuhoutuu, ja erittyy osittain munuaisissa muuttumattomana tai depolymeroidussa muodossa. Täten kun otetaan normaali tai pienimolekyylipainoinen hepariini oraalisesti osittaisen desulfatoitumisen seurauksena, sen antitromboottinen aktiivisuus vähenee ja eliminaatio kehosta nopeutuu merkittävästi. Siksi oraalista hepariinihoitoa varten oli välttämätöntä luoda erityinen hepariinin farmaseuttinen muoto, joka nopeuttaisi sen imeytymistä ja siten vähentäisi sen desulfatoitumisastetta. Sellaiset hepariinin annosmuodot oraaliseen antoon 80-90-luvuilla luotiin USA: ssa, Japanissa, Saksassa ja Italiassa, mutta tuntemattomista syistä vain lääkkeen sulfodeksidi on löytänyt kliinisen käytön.
Huolimatta viime vuosien erilaisten titromboottisten lääkkeiden esiintymisestä, tavallisen hepariinin kliininen alue pysyy melko leveänä: alaraajojen syvän laskimotromboosin ennaltaehkäisy ja hoito, akuutin PE: n hoito, epävakaa akuutin MI: n angina, perifeerinen tromboosi, iskeeminen (tromboembolinen) aivohalvaus ja jotkut muut taudit ja sairaudet. Profylaktisia tarkoituksia varten hepariinia käytetään laajalti ortopedisissa, kirurgisissa, neurologisissa ja terapeuttisissa potilailla, joilla on suuri riski alaraajojen syvän laskimotromboosin (ja siten myös keuhkoembolian) kehittymiseksi hemodialyysipotilailla, sekä leikkauksissa, joissa käytetään sydän- ja hengityselimiä ( Taulukko 7).
Terapeuttisiin tarkoituksiin hepariinihoitoa käytetään yleensä tapauksissa, joissa trombolyyttinen hoito on tehoton (esimerkiksi epävakaa angina) tai ei ole saatavilla.
Tällä hetkellä on kolme tapaa määrätä normaali hepariini: 1) ihonalainen; 2) laskimonsisäinen ajoittainen; 3) jatkuva laskimonsisäinen.
Ennaltaehkäiseviin tarkoituksiin käytetään yleensä hepariinin subkutaanista antamista pienissä tai keskisuurissa annoksissa. Pieniä annoksia hepariinia (10 000-15 000 IU / vrk) on määrätty alaraajojen syvän laskimotromboosin ja siten myös tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi potilailla, joilla on yleinen kirurginen profiili. Hepariinin ensimmäinen annos (5000 IU) annetaan 2 tuntia ennen leikkausta, sitten se annetaan 5000 IU 8 tai 12 tunnin välein enintään 7 vuorokauden ajan, ja on toivottavaa ottaa ensimmäiset 2 päivää potilaan motorisen aktiivisuuden täyden toipumisen alusta. Jotkut kirurgit rajoittuvat ihon alle annettavaan 3500 IU: n hepariiniin 3 kertaa päivässä. Pieniä hepariiniannoksia ei tarvitse seurata, ellei potilaalla ole viitteitä hemorraagisesta diateesista.
Taulukko 2 Hepariinin nimittäminen kardiologiaan
1. Akuutti PEH (hoito)
2. Epävakaa angina (hoito)
3. Alaraajojen syvä laskimotromboosi (ehkäisy ja hoito)
4. Akuutti MI (trombolyyttisen hoidon lisäksi tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisy potilailla, joilla on suuri riski)
5. Ilmapallo sepelvaltimoiden angioplastia (uudelleensulkeutumisen estäminen ensimmäisinä tunteina tai päivinä)
6. Väliaikainen aivoverisuonisairaus (hoito aspiriinin ja muiden lääkkeiden tehottomuuden tapauksessa)
7. Kardiogeenisen alkuperän akuutti tromboembolinen aivohalvaus (esimerkiksi eteisvärinän tai proteesin sydämen venttiilien hoito)
8. Muu valtimo- ja laskimotromboosi (hoito ja ehkäisy)
Hepariinin keskimääräisten annosten ihonalainen anto (10 000–15 000 IU 12 tunnin välein tai 7 000–10 000 IU APTT: n hallinnassa 8–10 päivän välein käytetään yleensä ennaltaehkäisevästi ortopedisissa, gynekologisissa tai urologisissa potilailla, joilla on suuri riski alaraajojen syvän laskimotromboosin kehittymisestä. Hepariinin keskimääräiset annokset määrätään tällaisilla potilailla leikkauksen jälkeen, mutta jotkut kirurgit suosittelevat 5 000 U: n injektiota ihon alle 2 tuntia ennen leikkausta.
Tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi hepariinin keskimääräiset annokset on määrätty 3–10 päivän aikana laskimotromboosin tai akuutin sydäninfarktin aikana.
Äskettäin valmistuneiden tutkimusten tulokset eivät sulje pois hepariinihoidon terapeuttista tehokkuutta ihonalaisina injektioina APTT: n hallinnassa, jossa on epävakaa angina ja alaraajojen syvä laskimotromboosi. Siten D. Hirsch et ai. (1996) käyttivät subkutaanisia injektioita tavalliseen hepariiniin alaraajojen syvän laskimotromboosin alkuhoitoon. Hepariinin ensimmäinen annos oli 500 U / kg päivässä 3 injektiona (167 KD / kg) 8 tunnin välein. Hepariinin injektiot annettiin 6-14 ja 22 tuntia, veri otettiin APTT: n määrittämiseksi annos-annosvälin keskellä, t. e. 2, 10 ja 18 tuntia. Hepariinin annoksen valinnassa APTT: n koosta riippuen taulukossa 1 esitetty nomogrammi 3.
Trombiinin estäjät
Trombiini-inhibiittoreita käytetään nykyaikaisessa lääketieteessä toipumisen jälkeen sydän- ja verisuonitoimintojen jälkeen pääasiassa sepelvaltimon ohitusleikkauksen jälkeen.
Leikkauksen jälkeen leikkauksen jälkeen tromboosiriski, oireyhtymä, joka voi olla kuolemaan johtuen suurten ja tärkeiden verireittien tukkeutumisesta, kasvaa jyrkästi.
Tromboosiin liittyvien komplikaatioiden tai kuoleman estämiseksi asiantuntijat käyttävät erilaisia epäsuoria trombiinien estäjiä. Ne estävät tämän aineen tuotannon, eivät salli sen sulkemista verisuonia ja johtaa sydämen tai keuhkojen voiman rajoittamiseen.
Epäsuorien antikoagulanttien luokka on kuitenkin vanhentunut. Tässä artikkelissa keskitytään nykyisempään valikoivampaan tromboosihoitoon.
Perinteisten antikoagulanttien haitat
Sepelvaltimon ohitusleikkauksen keksimisen jälkeen ja siksi tromboosin leviämisessä on käytetty epäsuoria antikoagulantteja. Ne perustuvat hepariinin ja heparinoidien toimintaan.
Tämä lääkeryhmä, vaikka se auttaa torjumaan verihiutaleiden tuotantoa, estää verihyytymien muodostumista, ja samalla sillä on monia haittoja.
Hepariiniluokan seuraavat haitat erotetaan:
- Lääkkeet, jotka ovat suoria trombiinin estäjiä, eivät kykene vaikuttamaan fibriinihyytymään liittyviin verihiutaleisiin. Ne johtavat hyytymän tuhoutumiseen, mutta heillä ei ole aikaa poistaa vaarallisia soluja itse. Tämän seurauksena osoitetut verihiutaleet vapautuvat ja voivat johtaa astioiden uudelleen tukkeutumiseen. Komplikaatioiden ehkäisemiseksi potilasta on hepariinin käytön jälkeen seurattava huolellisesti jonkin aikaa.
- Hepariini ei toimi hyvin, jos potilas on heikentynyt antitrombiini III: n tuotannossa elimistössä. Tällainen poikkeama voi esiintyä perinnöllisenä, ja monissa sydän- ja verisuonitautien potilaissa on väliaikainen hepariinilääkkeiden pitkäaikainen hoito. Tämän ominaisuuden yhteydessä hepariini ei ehkä poista olemassa olevia verihyytymiä lainkaan.
- Jotkut ihmisen elimistössä olevat plasman proteiinit vähentävät merkittävästi vanhentuneen koagulanttiluokan käytön vaikutusta.
Kaikki nämä puutteet johtavat siihen, että huolimatta nykyaikaisista antitromboottisen hoidon menetelmistä kuoleman todennäköisyys vakavien kirurgisten toimenpiteiden jälkeen sydämen alueella pysyy 25-50 prosentin tasolla.
Tämän määrän vähentämiseksi lääketieteen ja lääkkeiden alan asiantuntijat kehittivät pitkään kehittyneempiä analogeja.
Vuonna 1955 oli mahdollista luoda suoria antikoagulantteja ilman näitä puutteita, mutta niiden täysi käyttö alkoi vasta 2000-luvun vaihteessa.
Trombiinin estäjien nykyinen sukupolvi: koostumus ja sovellusominaisuudet
Uusi suora trombiinin estäjä perustuu natiivin (eli luonnollisen) hirudiinin vaikutukseen. Tämä on aine, joka sisältyy joidenkin leeches-lajien sylkeen.
1900-luvulla DNA-tekniikoita käyttäen oli mahdollista luoda muunnettu keinotekoinen hirudiini, joka ei eroa luonnollisesta. Tämän jälkeen aine alkoi kokea laboratorio-olosuhteissa.
Hirudiinilla oli seuraavat positiiviset ominaisuudet käytettäessä suoria trombiini-inhibiittoreita lääkkeinä:
- Fibriiniin liittyvän trombiinin altistumisen mahdollisuus. Nyt jopa verihiutaleet, jotka sijaitsevat fibriinihyytymissä, estävät niiden negatiivisen vaikutuksen astioihin, eivät vapauta eikä johda toistuvaan tromboosiin.
- Lääkkeiden toiminta ei riipu potilaan tilasta. Vaikka hirudiini tuottaa huonosti kolmannen tyypin antitrombiinia perinnöllisen taipumuksen tai hoidon vaikutusten vuoksi, hirudiini vaikuttaa samalla tavalla trombiinin estoon.
- Vaikka plasman proteiinit olisivat läsnä, hirudiini jatkaa toimintaansa, koska se ei yleensä sitoudu niihin, kuten hepariiniin.
Näin ollen lääkkeiden uudella sukupolvella on suora vaikutus ja se voi selektiivisesti vaikuttaa kaikkiin trombiinin lähteisiin, mukaan lukien piilotetut, jotka liittyvät fibriinihyytymiin. Tämäntyyppistä ainetta käytettäessä toistuvan tromboosin aiheuttama kuoleman riski on yleensä nolla.
Modernien keinojen haitat
Uuden sukupolven lääkkeillä, joita kutsutaan suoriksi trombiinin estäjiksi, on yksi suuri haittapuoli - korkeat kustannukset. 3 päivän hoitokurssi (tromboosin keskimääräinen elpymisaika) maksaa sairaanhoitolaitokselle 1000 dollaria.
Vaikka kurssin kustannukset ovat korkeat, lääketieteellisen klinikan kustannukset hirudiinia ja sen analogeja käytettäessä voivat olla pienempiä kuin hepariinin tapauksessa.
Tämä johtuu siitä, että hirudiinivalmisteiden antamisen jälkeen komplikaatioita esiintyy harvemmin, lähes koskaan toistuvan hoidon tarve.
Hepariini ei vähennä retromboosin riskiä, ja sen käytön jälkeen potilas voi jälleen kärsiä verisuonten tukkeutumisesta. Näiden komplikaatioiden hoitaminen osoittautuu toisinaan kalliimmaksi kuin hirudiinia.
Hirudiinin ja sen analogien ominaisuudet
Uuden sukupolven lääkkeitä on useita, jotka ovat suoria trombiinin estäjiä. Tämä ei ole vain keinotekoinen hepariini, vaan myös sen johdannaiset sekä synteettiset analogit.
Kaikki yhdisteet eroavat vaikutuksen asteessa, sivuvaikutusten vakavuudessa, re-tromboosin riskissä. Alla on neljä pääasiallista ainetta, joista joitakin käytetään aktiivisesti tromboosin ensisijaisena tai adjuvanttina.
hirudiini
Hirudiinia pidetään trombiinin parhaimpana estäjänä. Sillä on erityinen vaikutus tähän aineeseen: trombiinin tuotannon estäminen ja olemassa olevien hyytymien tuhoaminen, hirudiini ei vaikuta samankaltaisiin koostumusmolekyyleihin.
Tästä syystä veren kyky koaguloitua ei vähene, eikä potilas kärsi lisääntyneestä sisäisestä tai ulkoisesta verenvuodosta.
Lääkettä voidaan käyttää suun kautta, mutta tässä tapauksessa vaikutus on lähes näkymätön. Suonensisäisen lihan tai ihon alle antaminen on optimaalista.
Useiden sovellusten vuoksi työkalu soveltuu monenlaisille potilaille, myös niille, joilla on ihoallergioita tai lihasongelmia.
Lääke pysyy veressä jopa 6 tuntia, vaikka sen vaikutus kestää keskimäärin 4 tuntia. Toiminta tulee havaittavaksi puolen tunnin kuluttua antamisesta. 8-18 tunnin kuluttua trombiiniarvot palautuvat normaaliksi, kun taas retromboosiriski on nolla.
Potilaiden, joilla on munuaisten toimintahäiriö, on pienennettävä lääkkeen annosta, koska munuaisten vajaatoiminnan vuoksi hirudiini poistuu hitaammin elimistöstä.
hirugeeni
Hirugen on hirudiinin synteettinen analogi. Vaikka se erottuu sen kyvystä estää verisuonten tukkeutuminen trombiinilla ja samalla ei heikennä veren hyytymistä, aineella on alhainen tehokkuus.
Trombiinin torjunta on alhainen ja asiantuntijoiden mukaan saattaa olla riittämätöntä potilaan elämän säästämiseksi. Tästä syystä hirugenia ei käytetä lääketieteellisessä käytännössä. Aine ei ole edes läpäissyt kliinisiä tutkimuksia.
hirulogi
Hirulog on keinotekoinen proteiini. Aineen tehokkuus riippuu suuresti annoksesta, jonka avulla voit säätää yhdisteen vaikutusta veren ominaisuuksiin.
Kyseinen aine on 30% tehokkaampi kuin hepariini. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että yhdiste 77 prosentissa tapauksista aiheuttaa parannuksen potilaan, jolla on sydäninfarkti, kuntoon 90 minuuttia annon jälkeen. Samankaltaisessa käytössä hepariini auttaa vain 47 prosentissa tapauksista.
Hirulog voi aiheuttaa lisääntynyttä verenvuotoa, mutta ne ovat kaksi kertaa harvinaisempia kuin perinteisellä hepariinilla.
Komplikaatiot hirudiinin synteettisen analogin käyttöönoton jälkeen ilmenevät vain 3%: ssa tapauksista, kun taas hepariini antaa 11%: n annoksen bolusannostuksen yhteydessä. Puhumme hemorragisen tyypin komplikaatioista.
Valitettavasti niiden lisäksi kirurgi voi myös aiheuttaa verenvuotoa ja verensiirtoa vaativaa hematuriaa ja vakavaa verenvuotoa. Vaikka viimeisen sivuvaikutuksen esiintymistiheys on vain 3,7 prosenttia.
argatrobaanin
Argatroban on polypeptidi. Se on palautuva trombiinin estäjä. Vapaaehtoisilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että aine on hyvin siedetty potilailla, ja sen annosten säätäminen voi lisätä tai vähentää antikoagulanttia.
Lääkettä annetaan laskimoon. Toiminnan kesto on 1 tunti. Huolimatta siitä, että aine estää veren hyytymistä aiheuttavan trombiinin tuotannon, verenvuodon lisääntyminen levityksen jälkeen ei ole lisääntynyt.
Potilailla, joilla on angina pectoris, lääke voi vähentää fibrinopeptidin tasoa ja poistaa kipua. Kuitenkin 23 prosentissa tapauksista potilaalla oli toinen angina-isku, joka liittyy suurten agratrobanin annosten käyttöön.
Sydäninfarktissa argatrobanilla oli parempia tuloksia kuin hepariini. Vaikka hepariini aiheuttaa vakavaa verenvuotoa joka kymmenes potilas, kyseisen aineen pienet annokset johtavat myös vain 2,6%: iin tapauksista, eli lähes 4 kertaa vähemmän.
Tätä ainetta käytetään tavallisesti lisäaineena hepariinin hoidossa. Näin voit pienentää jälkimmäisen annosta ja vähentää vaarallisen verenvuodon todennäköisyyttä.
Antikoagulantit tulee valita potilaan tilan mukaan ottaen huomioon mahdolliset komplikaatiot ja sivuvaikutukset. Uuden sukupolven trombiini-inhibiittoria suositellaan käytettäväksi tapauksissa, joissa hepariinin teho todennäköisesti pienenee, ja myös jos potilas on erityisen vakavassa kunnossa.
Hoidon tulisi myös ottaa huomioon retromboosin todennäköisyys. Jos se ylittää tietyn määrän, lääkärin on vaihdettava suoraan antikoagulantteihin.
Suorien trombiinien estäjien käyttö lisääntyy vähitellen. Ne otetaan käyttöön entistä enemmän, ja koska tämä vähentää lääkkeiden hintaa.