Pienimolekyylipainoiset hepariinit

Pienimolekyylipainoiset (fraktioidut) hepariinit ovat lääkkeitä, joiden keskimääräinen molekyylipaino on 4000-500 daltonia, jotka voivat välillisesti (johtuen vuorovaikutuksesta antitrombiinin III kanssa) inhiboida trombiinin ja hyytymistekijän Xa muodostumista ja aktiivisuutta, mikä johtaa antikoagulantteihin ja antitromboottisiin vaikutuksiin.

Pienimolekyylipainoisia (fraktioituja) hepariineja tuotetaan sikojen suoliston limakalvon erittämän fraktioimattoman hepariinin kemiallisella tai entsymaattisella depolymeroinnilla.

Pienimolekyylipainoiset (fraktioidut) hepariinit koostuvat polysakkarideista, joiden molekyylipaino on 4000-6000 daltonia.

Tähän ryhmään kuuluvat lääkkeet, jotka ovat daltepariininatrium (Fragmin), nadropariininatrium (Fraksiparin), natriumripariini (Clivarine), enoksapariininatrium (Clexane).

Pienimolekyylipainoisten (fraktioitujen) hepariinien antikoagulanttiset ja antitromboottiset vaikutukset toteutetaan sitomalla lääkkeitä antitrombiini III: een ja kiihdyttämällä veren hyytymistekijän Xa ja trombiinin aktiivisuuden inhibointiprosessia.

Pienimolekyylipainoisissa (fraktioiduissa) hepariineissa tekijä Xa: n (antitrombosyytti) ja tekijä IIa: n (antikoagulantti) vastaisen aktiivisuuden suhde on noin 3: 1.

Nadropariininatrium ja sulfodeksidi kykenevät aktivoimaan fibrinolyysiä vaikuttamalla suoraan kudosplasminogeeniaktivaattorin vapautumiseen, mikä johtaa hemorologisten parametrien muuttumiseen (veren viskositeetin lasku ja verihiutaleiden ja kalvon granulosyyttien vaihtelu).

Pienimolekyylipainoisten (fraktioitujen) hepariinien vaikuttamattomuuden mekanismin erot fraktioimattomasta (standardista) hepariinista

Matalamolekyyliset hepariinit (NMG)

antikoagulanttia hirudiiniveren aktivaattoria

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat hepariinin tehokkuuden akuutissa sydäninfarktissa, epävakaassa anginassa, alaraajojen syvän laskimotukoksen tromboosissa ja joissakin muissa olosuhteissa. Kuitenkin mahdottomuus ennustaa antikoagulanttivaikutuksen vakavuutta tarkkuudella edellyttää säännöllisiä ja toistuvia laboratoriokokeita veren hyytymisaikojen tai aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan määrittämiseksi. Lisäksi hepariinilla on sivuvaikutuksia, erityisesti se voi aiheuttaa osteoporoosia, trombosytopeniaa ja edistää myös verihiutaleiden aggregaatiota. Tässä suhteessa on kehitetty pienimolekyylipainoisia hepariineja (LMWH), jotka on eristetty fraktioimattomasta hepariinista.

Kemiallisesta näkökulmasta hepariini on polymeerien seos, joka koostuu sakkaridien jäännöksistä, joiden molekyylipaino on 5000 - 30 000 D. Tällaisen polymeerin molekyylit sitoutuvat plasman antitrombiiniin - tiettyyn pentasakkaridisekvenssiin.

Kuva 1. Hepariinien rakenteellinen ja toiminnallinen pentasakkaridisekvenssi.

Kun hepariini on vuorovaikutuksessa antitrombiinin kanssa, jälkimmäisen aktiivisuus kasvaa dramaattisesti. Tämä luo edellytykset veren hyytymisreaktioiden kaskadin tukahduttamiselle, minkä vuoksi hepariinin antikoagulanttivaikutus toteutuu. On huomattava, että "fraktioimaton" hepariini sisältää polymeerejä, joilla on erilaiset ketjupituudet. Pienikokoiset hepariinimolekyylit lisäävät antikoagulanttivaikutusta tukahduttamalla tekijä Xa: n aktiivisuutta, mutta ne eivät kykene tehostamaan antitrombiinin vaikutusta, jonka tarkoituksena on estää hyytymistekijä Pa. Samalla pidemmät ketjutetut hepariinit lisäävät antitrombiinin aktiivisuutta suhteessa tekijään Pa. Hepariinit, jotka aktivoivat antitrombiinia, muodostavat kolmannen osan niistä, jotka muodostavat fraktioimattoman hepariinin.

Näin ollen kemiallisesta näkökulmasta LMWH: t ovat heterogeenisen seoksen sulfatoituja glykosaminoglykaaneja. LMWH: een perustuvilla lääkkeillä on useita etuja fraktioimattomaan hepariiniin nähden. Siten niitä käytettäessä annosriippuvainen antikoagulanttivaikutus voidaan ennustaa suuremmalla tarkkuudella, niille on tunnusomaista lisääntynyt hyötyosuus ihonalaisen annon jälkeen, pidempi puoliintumisaika, alhainen trombosytopenian esiintyvyys, lisäksi ei ole tarpeen määrittää säännöllisesti veren hyytymisaikaa tai aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa.

Kuva 2. "Fraktioimattoman" hepariinin (UFH) ja sen pienimolekyylisten johdannaisten (LMWH) antikoagulanttivaikutuksen ominaisuudet t

Alhaisen molekyylin hepariinit kriittisten olosuhteiden hoidossa

I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Anestesiologian ja elvytyksen laitos, MAPO, Pietari)

70-luvulla havaittiin, että muuttamalla tavallisen hepariinin fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia on mahdollista parantaa merkittävästi sen farmakologisten vaikutusten spektriä, koska vain noin 1/3 hepariinimolekyyleistä määrittää sen antikoagulanttiaktiivisuuden. 80-luvun jälkipuoliskolla useat lääkeyhtiöt loivat erilaisia ​​lääkkeitä, joilla oli pienimolekyylipainoisia hepariineja (ardepariini, daltepariini, nadropariini, parapariini, revipariini, tinapariini, certoparin, enoksapariini). Pienimolekyylipainoisten hepariinien saamiseksi käytetään tavanomaisen hepariinin kemiallisen tai entsymaattisen depolymeroinnin menetelmiä. Pienimolekyylipainoisten hepariinien kaupallisilla valmisteilla on molekyylipaino 4000 - 6500 daltonia. Pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH) erotetaan normaalista hepariinista niiden pienemmällä kyvyllä katalysoida trombiinin inaktivoitumista (f. IIa) verrattuna tekijän Xa inaktivointiin. Normaalissa hepariinissa tekijöiden Xa ja IIa aktiivisuuden suhde on 1: 1, LMWH: n kaupallisissa valmisteissa tämä suhde on 2: 1 - 4: 1. Hepariinien natriumsuolat subkutaanisen annon jälkeen aiheuttavat harvoin subkutaanisten hematomien kehittymistä kuin kalsiumsuolat.

Hepariinien biologinen aktiivisuus riippuu niiden molekyylien pituudesta: hepariinin suurimolekyylipainoiset fraktiot inhiboivat yhtä lailla sekä trombiinin että F. Xa: n aktiivisuutta, pienimolekyylipainoisilla fraktioilla (molekyylipaino alle 5400 daltonia) on vain anti-Xa-aktiivisuus.

On osoitettu, että AT-III: n antitromboottinen vaikutus riippuu sen kyvystä inhiboida f. Xa: n aktiivisuutta kuin sen kykyä inhiboida trombiinin aktiivisuutta. Siksi alhaisen ja suuren molekyylipainon omaavien hepariinifraktioiden antikoagulanttivaikutuksen tulisi teoriassa olla sama, jos ne katalysoivat yhtä hyvin antitrombiini III: n F. xa: n inaktivoitumista. Hepariinin matalamolekyylipainoisilla fraktioilla on suuri antikoagulanttivaikutus, vaikka ne eivät lisää APTT: tä, jota käytetään tavallisesti hepariinin valmisteiden biologisen aktiivisuuden arvioimiseen. LMWH: n käyttö liittyy kuitenkin matalaan, mutta tilastollisesti merkitsevään verenvuodon lisääntymiseen.

Enoksapariini (Clexane, Lovenox) on pienimolekyylipainoinen hepariini, jonka on kehittänyt Rhone Poulenc Rorerin tutkimus- ja toteutusosasto. Lääke tuotetaan hepariinibentsyyliesterin kontrolloidulla depolymeroinnilla ja sisältää lyhyitä mukopolysakkaridiketjuja, joiden keskimääräinen molekyylipaino on 4500 daltonia. Enoksapariini on suunniteltu maksimoimaan antitromboottinen vaikutus siten, että verenvuodon riski on minimoitu. Enoksapariini on kaksi kertaa yhtä tehokas kuin hepariini ja kolme kertaa niin tehokas kuin Dextran 70, alentamalla alaraajojen syvän laskimotromboosin esiintymistiheyttä lisääntyneen riskin tapauksessa, on suuri affiniteetti AT-III: een ja sillä on kaksinkertainen vaikutusmekanismi veren hyytymiskaskadiin. Hepariinin enoksapariini samoin kuin inhiboi trombiinia, mutta se vaikuttaa myös protrombinaasiin (f. Xa, f. V, kalsium ja fosfolipidi). Enoksapariini ei vaikuta merkittävästi verihiutaleiden toiminnalliseen aktiivisuuteen, mikä on kliinisen merkityksen vuoksi Hepariini- ja verihiutaleiden yhteisvaikutusten uskotaan vaikuttavan verenvuotoon ja tromboosiin liittyviin sivuvaikutuksiin. Oletetaan, että hepariinien antitromboottinen aktiivisuus liittyy f. Xa: n estoon, ja hemorraaginen aktiivisuus johtuu vaikutuksesta f.IIa: een.

Enoksapariini koostuu pienten mukopolysakkaridifragmenttien seoksesta ja sen molekyylipaino on 45 000 daltonia.

Hepariinin tuotantoprosessilla ja lähteellä on merkitystä LMWH: n ominaisuuksissa, jotka vaikuttavat hepariinijohdannaisten turvallisuuteen (esimerkiksi hepariini sonnista aiheuttaa trombosytopeniaa useammin). Enoksapariini saadaan sian suoliston hepariini- limakalvosta. Sitä kehitetään natriumsuolana, koska tässä muodossa adsorptio on korkein ihonalaisen injektion jälkeen, yksilöllisen herkkyyden erot ovat pienimmät. Enoksapariini sisältää 31,2% lyhyistä ketjuista, joiden molekyylipaino on alle 2500 daltonia.

Enoksapariinin biologiset ominaisuudet

Enoksapariinilla on samanlainen aktiivisuus kuin hepariinilla f.Xa: n inhiboinnissa, mutta sen aktiivisuutta inhiboiva f.IIa vähenee. Enoksapariini estää protrombinaasikompleksin, estää trombiinin muodostumisen ja estää suoraan trombiinia. Enoksapariinilla ei ole mitään merkittävää vaikutusta verihiutaleiden toimintaan, heikompi sitoutuu endoteelisoluihin, mikä johtaa verenvuototehon vähenemiseen ja parantaa biologista hyötyosuutta verrattuna hepariiniin.

Osoitettiin, että 1 mg enoksapariinilla on sama anti-Xa-aktiivisuus kuin 0,67 mg fraktioimatonta (NG). Enoksapariinin subkutaanisen injektion jälkeen potilaalle on saatavilla lähes kaikki anti-Xa-aktiivisuus, kun taas NG: n ihonalaisella injektiolla vain 1/3 anti-Xa-aktiivisuudesta on tehokas. 1 mg: n enoksapariinin anti-la-aktiivisuus on yhtä suuri kuin 0,16 mg: n aktiivisuus. Tämä enoksapariinin vaikutus trombiiniin liittyy heikentyneeseen vaikutukseen aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan (APTT). 1 mg enoksapariinin antikoagulanttiaktiivisuus vastaa suunnilleen 0,107 mg: n vaikutusta NG: iin, kun se toimii sisäistä hyytymisreittiä pitkin.

Kun hyytymisprosessi laukeaa ulkoreitillä, hepariinin päävaikutus liittyy trombiinin katalyyttisen aktiivisuuden estämiseen. Enoksapariini ei ainoastaan ​​estä trombiinin aktiivisuutta, vaan myös estää uusien trombiinimolekyylien muodostumisen. Lyhyt enoksapariiniketju ei vaikuta suoraan trombiiniin, vaan vain inhiboi protrombinaasikompleksia.

Enoksapariinin kansainvälinen standardi, jota käytetään biologisen aktiivisuuden määrittämiseen tuotannon aikana, on seuraava:

1 mg enoksapariinia sisältää 100ME: n inhibiittoria f.Xa, 27ME-inhibiittoria f.IIa, 32ME-koagulaatiota estävää lääkettä.

Todettiin, että NG indusoi verihiutaleiden aggregaatiota pitoisuuksina 0,25 - 100 μg / ml, ja enoksapariini ei aiheuta verihiutaleiden aggregaatiota alle 2,5 μg / ml: n pitoisuuksilla, mikä johtaa alempaan trombosytopeniaan, joka johtaa tromboosiin ja verenvuotoon.

NG-konsentraatioissa, jotka lähes estävät trombiinin muodostumista verihiutaleiden heikossa plasmassa, aiheutuu trombiinin muodostumisen viivästyminen trombosyyttiä sisältävässä plasmassa, mutta sillä ei ole havaittavaa vaikutusta muodostuneen trombiinin määrään. Tämä selittyy verihiutaleiden tekijän 4 (TF4) vapautumisella aktivoiduista verihiutaleista, jotka estävät hepariinia. Enoksapariini ei ainoastaan ​​aiheuta viivytystä, vaan myös estää trombiinin muodostumista verihiutaleiden sisältämässä plasmassa, mikä merkitsee enoksapariinin herkkyyttä TF4: lle. Enoksapariinin lyhyet ketjut sitoutuvat TF4: ään ja neutraloivat sen. Pitkät ketjut estävät trombiinia. Enoksapariini inhiboi protrombinaasikompleksia (joka sisältää F. Xa), estää trombiinin muodostumista ja myös inaktivoi suoraan trombiinia. Protrombinaasiaktiivisuuden estäminen enoksapariinin vaikutuksesta eroaa anti-Xa-aktiivisuudesta, joka koostuu yksinkertaisesti yhdisteen vaikutuksesta yksittäiseen tekijään eikä koko kuvaan in vivo (Hemker, 1987).

Enoksapariini heikentää sitoutumista ihmisen endoteelisoluihin, estää heitä heikommin.

Se ei vaikuta ADP: n, adrenaliinin, kollageenin ja arakidonihapon aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaatioon (Walenga, 1985).

Kudosfaktoritien estäjä (IPTP) on hyytymistekijä ulkoreitillä, jota on aktiivisesti tutkittu viiden viime vuoden aikana. IPTP voi vaikuttaa kudostekijäreittiin kahdessa vaiheessa: ensinnäkin se sitoutuu ja inaktivoi F. Xa: n, ja sitoo sitten ja estää TF-TF / F.VIIIa-kompleksin muodostamalla kvaternaarisen inhibiittorikompleksin TF-F.VIIIa / IPTP-F.Xa. Enoksapariinin sekä hepariinin on osoitettu aiheuttavan nopeasti IPTP: n vapautumisen laskimonsisäisen ja ihonalaisen antamisen jälkeen (Drugs, 1992).

Lääkkeen kokeellinen farmakologia

Kädellisissä havaittiin, että anti-Xa-aktiivisuus plasmassa on korkeampi ja vakaa 1 mg / kg enoksapariinin subkutaanisen injektion jälkeen verrattuna 1 mg / kg fraktioimattomaan hepariiniin. 12 ja 24 tuntia injektion jälkeen anti-Xa-aktiivisuus havaitaan plasmassa, jota ei havaita hepariinin antamisen yhteydessä. Kädellisissä osoitettiin, että kolmen eri enoksapariiniannoksen (50, 100 ja 200 IU anti-Xa / kg) ihonalainen antaminen johtaa annoksesta riippuvaisen anti-Xa- ja anti-IIa-aktiivisuuden ilmenemiseen; anti-Xa-aktiivisuus oli kuitenkin korkeampi kuin anti-IIa-aktiivisuus.

Kaneilla osoitettiin, että samojen annosten kuin fraktioimattoman hepariinin ja enoksapariinin laskimonsisäiset injektiot johtavat samoihin anti-Xa-plasman aktiivisuuden tasoihin; kuitenkin enoksapariini indusoi alempaa anti-IIa-aktiivisuutta.

Kun subkutaanisesti annettiin koirille 2,5 mg / kg, enoksapariinilla oli sama antitromboottinen vaikutus, kun ihon alle annettiin 10 mg / kg hepariinia. 1 mg / kg enoksapariinin antamista 24 tunnin ajan seurasi selvempi ja pitkittynyt antitromboottinen vaikutus kuin sama painoannos hepariinia. Kuitenkin suonensisäisellä injektiolla samaan kokeelliseen malliin, enoksapariinin ED50-arvo oli korkeampi kuin hepariinilla (45 ug / kg vs. 30 µg / kg).

Enoksapariinin antitromboottista aktiivisuutta tutkittiin kokeissa ekstrakorporaalisen verenkierron suhteen lampaissa. Lisäksi enoksapariini ja hepariini ovat yhtä tehokkaita estämään hyytymistä ekstrakorporaalisissa olosuhteissa.

Farmakokinetiikka

Ei ole yksinkertaista suoraa menetelmää veren hepariinin tai enoksapariinin tason arvioimiseksi. Enoksapariinin farmakokinetiikkaa on tutkittu sen vaikutuksesta hyytymistekijöihin (f.Xa tai f.IIa) tai yleisiin hyytymistesteihin (APTT). Enoksapariinin biologinen hyötyosuus on yli 90% ja tavallinen hepariini on 15-30%. Enoksapariinin subkutaanisilla injektioilla sen puoliintumisaika on 2-3 kertaa suurempi kuin samassa hepariinin annoksessa, ja sen elinaika verenkierrossa on pidempi (Onko et ai., 1985).

Enoksapariinin ihonalaisen injektion jälkeen ihmisille anti-Xa-aktiivisuus on maksimaalinen 3–4 tunnin kuluttua, aktiivisuushuipun suuruus riippuu lääkkeen annoksesta. Enoksapariinin kinetiikan yksilöllisten vaihtelujen tutkimus osoitti, että lääkkeen biologinen hyötyosuus oli erittäin vakaa yksittäisten vaihtelujen puuttuessa, kun taas hepariinin biologinen hyötyosuus on yksilöllinen ja vaihtelee huomattavasti. Enoksapariinifragmentit, joilla on anti-Xa-aktiivisuutta, eivät kulje säiliön seinämän läpi.

Enoksapariinin anti-Xa-aktiivisuuden puoliintumisaika on 4 tuntia eikä se ole annoksesta riippuvainen. Hepariinin anti-Xa-aktiivisuuden puoliintumisaika iv-injektiolla on noin 1 tunti ja se riippuu annoksesta. Anti-IIa-aktiivisuuden puoliintumisaika enoksapariinissa on noin 2 tuntia, mikä johtaa anti-Xa / anti-IIa-suhteen kasvuun ajan kuluessa injektion jälkeen.

In vivo ja in vitro osoitettiin, että hepariinin ja sen fragmenttien sitoutuminen verisuonten endoteeliin neutraloi anti-Xa- ja anti-IIa-aktiivisuudet. Mitä suurempi molekyylipaino on, sitä suurempi on sitoutuminen verisuonten endoteeliin.

Enoksapariinin vaikutuksen proteiini C: n ja kudosplasminogeeniaktivaattorin (TAP) vaikutuksen perusteella LMWH: n profibrinolyyttisen vaikutuksen määrittämiseksi todettiin, että iv-antamisen tapauksessa lääke ei vaikuta proteiinin C tasoon, mutta TAP: n lisääntyi merkittävästi niille potilaille, jotka injektoitiin annoksia, jotka ovat suurempia kuin 7 500 anti-Xa-aktiivisuusyksikköä (noin 60-80 mg enoksapariinia). TAP: n aktiivisuus oli maksimissaan 3 tunnin kuluttua ja palautui asteittain normaaliksi 24 tunnin kuluessa. Subkutaanisen antamisen tapauksessa lääke ei vaikuttanut proteiiniin C tai TAP ensimmäisen 24 tunnin aikana. Jatkuvien injektioiden myötä TAP: n kasvu tapahtui, ja proteiini C: n taso pysyi muuttumattomana (Waleng et ai., 1994). Nämä tiedot osoittavat, että enoksapariini kykenee helpottamaan endoteelin vapautumisen mekanismia, mikä johtaa TAP-verenvirtauksen merkittävään kasvuun, mikä tekee tietyn vaikutuksen lääkkeen antitromboottiseen vaikutukseen.

Hepariinilla ja enoksapariinilla on sama estävä vaikutus trombiinin muodostumiseen verihiutaleiden huono plasmassa. Sitä vastoin enoksapariinin subkutaaninen anto annoksella 1 mg / kg inhiboi selvästi protrombiinin aktivoitumista kokoveren hyytymisen aikana, jota ei havaittu subkutaanisesti normaalin hepariinin käytön yhteydessä. Tämä viittaa siihen, että hepariini altistuu verihiutaleiden komponentille, joka voi olla TF4 (Bar et ai., 1996).

Enoksapariini käytännössä

Potilailla, joilla on suuri tromboosin ja tromboembolian riski, enoksapariinin subkutaaniset injektiot ennen leikkausta, jolloin hoidon jatkaminen jatkuu täydelliseen sängynrajoittamiseen tai hemostaasina, voi varmistaa näiden komplikaatioiden ehkäisyn. Enoksapariini oli yhtä tehokas kuin ihonalainen hepariini annoksen ollessa 5000 IU kahdesti tai kolme kertaa vuorokaudessa 2 tuntia ennen leikkausta leikkauksen jälkeen, kun optimaalinen subkutaaninen annos oli 20 tai 40 mg kerran vuorokaudessa.

Tutkimuksessa (Sugex., 1985) enoksapariinia annoksina 60, 40, 20 mg verrattiin hepariinin ihonalaisella annoksella 5000 IU: n annoksena kolme kertaa vuorokaudessa, ensimmäinen injektio 2 tuntia ennen leikkausta ja päätettiin, että 40 mg: n annostus kerran päivässä on ominaista korkein tehokkuus / turvallisuus suhde alaraajojen syvän laskimotromboosin (DVT) ehkäisyyn. On olemassa johtopäätös, että 40 mg: n annos s / c: llä on yhtä tehokas kuin 20 mg: n annos kahdesti vuorokaudessa (Barsotti., 1994). Verenvuodon esiintymistiheys oli ryhmässä, jossa annettiin 20 mg, 1,3% ja ryhmässä, jossa oli 40 mg, 2%. Haavan hematomas kehittyi 1,3%: lla ja 1,4%: lla potilaista (Sugex., 1985).

Tutkimuksessa (Farkas et al., 1993) kävi ilmi, että enoksapariini s / c 20 mg ennen leikkausta ja 40 mg päivittäin leikkauksen jälkeen antavat saman turvallisuuden ja tehokkuuden kuin fraktioimattomalla hepariinilla annoksena 5000 - 7500 IU kahdesti päivässä. päivä leikkauksen jälkeen DVT: n ehkäisemiseksi rekonstruktiivisen verisuonikirurgian jälkeen.

Hemodialyysissä potilaat altistuvat kahdelle riskille - veren hyytymiselle hemodialyysikierrossa ja antikoagulanttien käytöstä johtuvaan verenvuotoriskin lisääntymiseen. Annoksen ollessa 1 mg / kg iv-annoksen boluksena ennen leikkausta se antaa parhaan tehokkuus- / turvallisuussuhteen. Potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski annoksilla 0,5-0,75 mg / kg, enoksapariini on tehokkain ja se on parhaiten siedetty toisin kuin hepariini, joka vaatii alustavan iv-bolusinjektion, jonka jälkeen infuusio tapahtuu koko hemodialyysin aikana (Brikel., 1995).

Tutkimuksessa (Ruzol et al., 1994) enoksapariinin optimaalisen tehokkaan annoksen määrittämiseksi istunnon alussa annettiin 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg bolusannoksia. Jokainen istunto kesti 4 tuntia. Enoksapariinin antitromboottinen teho oli korkea, kaikki istunnot suoritettiin 4 tuntia ilman koagulaatiota laitteessa eikä tarvinnut enoksapariinin uudelleenkäyttöä. Fibriinirenkaiden ja -tasojen määrä ja koko dialyysisysteemissä laski kasvavan annoksen myötä, erityisesti ensimmäisen ja neljännen tunnin välillä annoksella 0,75 mg / kg. Hemorrhagiset komplikaatiot olivat poissa dialyysin aikana ja sen jälkeen. Pistokohtien puristusaika vaihteli 4,3 - 6 minuutissa kolmessa ryhmässä. APTT-pisteet eivät osoittaneet jäämiä alentuneita hyytymiä annoksilla 0,75 tai 1 mg / kg. Kuitenkin 50%: lla potilaista, jotka saivat 1,25 mg / kg, APTT kasvoi kohtalaisesti.

Anti-Xa-aktiivisuus lisääntyi tilastollisesti merkittävästi lisääntyvän annoksen mukaan neljännellä tunnilla saatujen tietojen mukaan: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 ug / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 ug / ml. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin anti-IIa-aktiivisuudesta neljännen tunnin aikana: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 ug / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 ug / ml. Annos-vastesuhde oli lineaarinen näille biologisen aktiivisuuden parametreille. Paras turvallisuuden ja aktiivisuuden suhde saavutetaan annoksella 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Enoksapariinin käyttö pitkäkestoiseen hemofiltraatioon 15 ja 60 vuorokauden enoksapariinin jatkuvien injektioiden aikana annoksina 0,4-0,6 mg / kg / vrk salli tehokkaan hemofiltraation ilman hemorragisia komplikaatioita (Lorencyni., 1992).

Useissa artikkeleissa enoksapariinin käytöstä ekstrakorporaalisissa hemokorrektointitoimissa voidaan päätellä, että se on hyvin siedetty jopa potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski. Suositeltu annos on 1 mg / kg, jos hemorraginen riski on 0,5–0,75 mg / kg, bolus injektoidaan verenkiertoon ennen leikkausta laskettuna 4 tuntia ja sitten? osa annoksesta joka tunti, jona istunto kestää (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Täydellinen hyytyminen laitteessa tapahtui 0,6%: ssa tapauksista ja verenvuotot 0,2%: ssa tapauksista.

Tutkimuksessa enoksapariinin käytöstä suurina annoksina (1–2,2 mg / kg / vrk kahdella ihonalaisella injektiolla) keuhkoembolian ja alaraajojen DVT: n hoidossa (Ganvje., 1992) todettiin, että annoksella 2 mg / kg / vrk ihonalainen enoksapariini ilman annoksen muuttamista tai laboratoriokokeita on tehokas ja turvallinen diagnosoidun tromboosin hoidossa.

Ryhmä tutkijoita TYPENOX verrattiin enoksapariinin kiinteää ihon alle annettavaa annosta, joka oli erityisesti valittu laskimonsisäiseen fraktioimattomaan hepariiniin, jota käytettiin vakio IV-infuusiona 10 päivän ajan 134 potilaalla, joilla oli proksimaalinen laskimotukos. Hepariiniryhmän potilaat (n = 67) saivat jatkuvaa infuusiota 500 IU / kg / 24 tuntia hepariininatriumia pitääkseen APTT: n välillä 1,5 - 2,5 kertaa normaalia. Enoksapariiniryhmän potilaat (n = 67) saivat 1 mg / kg enoksapariinia ihonalaisesti 12 tunnin välein. THV: n merkittävä tai lievä hajoaminen tapahtui 60%: lla enoksapariiniryhmän potilaista ja vain 31%: lla fraktioimattomasta hepariiniryhmästä. Enoksapariinin parasta kliinistä vaikutusta ei seurannut suuren verenvuodon lisääntyminen. Pieniä verenvuotoja (petekki) havaittiin enoksapariinin käytön yhteydessä useammin kuin hepariinilla. Riittäviä ja pitkittyneitä antikoagulanttivaikutuksia voidaan saada kaksinkertaisilla enoksapariiniannostuksilla potilaan painoon (1 mg / kg kahdesti päivässä 12 tunnin kuluttua) mukautetuissa annoksissa. On osoitettu, että useita tunteja hepariinin infuusion lopettamisen jälkeen, kun vahingollisen tekijän vaikutus jatkuu, tromboottinen prosessi aktivoituu uudelleen vaurioalueella (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP, 1997).

Laskimotromboosin ehkäisyyn käytetyissä annoksissa enoksapariinilla ei ole mitään vaikutusta verenvuotoaikaan, VSC, APTT, ei vaikuta verihiutaleiden aggregaatioon. Lääke metaboloituu hieman maksassa, erittyy pääasiassa virtsaan muuttumattomana. Lääkkeen anti-Xa-aktiivisuuden huippu plasmassa saavutetaan 3-5 tunnin kuluttua ja se määritetään ihon alle 24 tunnin kuluessa yhden injektion jälkeen. Eliminaation puoliintumisaika on noin 4 tuntia, mutta ikääntyneillä ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla se voi nousta jopa 5-7 tuntia. Hemodialyysin aikana enoksapariinin eliminaatio ei muutu. Nimittämisessä LMWH voi kehittyä immuuni-allerginen trombosytopenia, joka voi esiintyä 5 ja 21 päivän hoidon välillä. Kun verihiutaleiden määrä laskee 30-50% alkuarvosta, lopetetaan enoksapariinihoito. Enoksapariinia tulee antaa varoen potilailla, joilla on potentiaalinen verenvuotoriski, hypokoagulaatio potilailla, joilla on vaikea maksasairaus.

Enoksapariinihoidon ensimmäisinä päivinä saattaa esiintyä kohtalaisen ohimenevää oireettomaa trombosytopeniaa. Ehkä verihiutaleiden määrän lisääntyminen, maksan transaminaasiarvojen nousu voi olla oireeton ja palautuva.

Yliannostuksen yhteydessä laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, ekstrakorporaalisesti annettaessa hemorragisia komplikaatioita on mahdollista. Kuitenkin jopa suurina annoksina protamiini ei neutraloi täysin anti-Xa-aktiivisuutta (maksimissaan 60%). Hemodialyysissä enoksapariinia annetaan aluksi annoksena 1 mg / kg 4 tunnin ajan. Potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, annosta pienennetään 0,5-0,75 mg / kg. Fibriinikerrostumisen oireiden ja järjestelmän tromboosin uhan merkkinä voidaan antaa 0,5–1 mg / kg ylimääräinen annos pitempään. Enoksapariinia on käytettävä tarkassa kliinisessä ja laboratoriokontrollissa (E. Young et ai., Thombosis ja Haemostasis, 1993).

Enoksapariinin käytännön soveltamisen piirteet

Pienimolekyylipainoisia hepariineja ei pitäisi vaihtaa toisistaan, koska niiden tuotantoprosessi, molekyylipaino, spesifinen anti-Xa-aktiivisuus, yksiköt ja annokset eroavat toisistaan.

On kuvattu harvoin selkäytimen verenvuotoa, kun enoksapariinia käytettiin selkärangan / epiduraalianestesian läsnä ollessa, jolloin kehittyy pysyvä tai peruuttamaton halvaus. Tämän komplikaation riski on suurempi, kun käytetään epiduraalikatetrejä leikkauksen jälkeen.

Enoksapariinia ei voida antaa lihakseen.

Hepariinin aiheuttaman trombosytopenian riski voi säilyä useita vuosia. Enoksapariinin nimeäminen tällaisissa tapauksissa olisi tehtävä varoen.

Enoksapariinia tulee käyttää varoen sellaisissa tiloissa, joissa on lisääntynyt verenvuotoriski, yhdessä salisylaattien, ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, glukokortikoidien, trombolyyttisten lääkkeiden, dekstraanien kanssa.

Hoidon tavanomainen kesto on 5–10 päivää ortopediassa, enoksapariinihoidon teho on 0,5 mg / kg kerran päivässä kolmen viikon ajan. Syvän laskimotromboosin hoidossa keuhkoveritulppa enoksapariinia annetaan ihonalaisesti annoksella 1,5 mg / kg ruumiinpainoa kerran päivässä tai 1 mg / kg kahdesti päivässä. Hoito suoritetaan, kunnes saavutetaan riittävä antikoagulanttivaikutus.

Enoksapariinin ja normaalin hepariinin vertailu kirurgisilla potilailla

Monikeskustutkimuksessa "Genox" 892 potilasta osallistui vatsan, gynekologian, urologian ja rintakehän toimintaan. Onkologisia sairauksia havaittiin 30%: lla potilaista. Enoksapsriini annettiin annoksina 60, 40 ja 20 mg kerran päivässä. Ensimmäinen injektio annettiin 2 tuntia ennen leikkausta. Vertailu suoritettiin fraktioimattomalla hepariinilla annoksella 5000 IU, joka annettiin ihonalaisesti ennen leikkausta 2 tuntia ja sitten joka 8. tunti seuraavien 7 päivän ajan. Testit suoritettiin tehokkuuden ja riskin enimmäissuhteen määrittämiseksi, jotta voitaisiin määrittää hemorragisten komplikaatioiden taajuus kussakin ryhmässä.

Kaikissa tutkimuksissa ACHTV: n enoksapariiniannosten ja verisolujen lukumäärän kanssa ei ollut eroja eri ryhmissä, paitsi erytrosyyttien määrä ryhmässä, joka sai 60 mg enoksapariinia ihonalaisesti. Anti-Xa-aktiivisuus leikkauksen jälkeen oli 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml potilailla, jotka saivat 60, 40 ja 20 mg enoksapariinia. Sitä vastoin plasman aktiivisuus säännöllisesti hepariinia saaneilla potilailla oli alle 0,2 µg / ml. On huomattava, että enoksapariini oli erittäin tehokas urologisissa operaatioissa. Haavojen hematoomien määrä ei ollut tilastollisesti merkitsevästi erilainen UFG- ja LMWH-ryhmissä, mutta koska enoksapariinin annos kasvoi, niiden määrä lisääntyi. Yhdessä klinikasta haavan verenvuotot kehittyivät 33%: lla potilaista, jotka saivat enoksapariinia annoksina 40-60 mg.

On todettu, että enoksapariinin optimaalinen annostus yleiskirurgiassa on 20 tai 40 mg ja enoksapariini annoksella 20 mg on yhtä tehokas kuin ei-fraktioitu hepariini annoksella 5000 IU kolme kertaa päivässä. Potilailla, jotka saivat enoksapariinia, anti-Xa-amidolyyttinen aktiivisuus plasmassa oli merkittävästi suurempi kuin tavallisen hepariinin ryhmässä.

Potilaiden ryhmässä, jotka saivat 60 mg enoksapariinia, esiintyi systeemisiä hemorragisia komplikaatioita, jotka edellyttivät enoksapariinihoidon jatkamista (Samama M., Combe S., 1988).

Pienimolekyylipainoiset hepariinit - lääkkeiden soveltamisala ja tarkastelu

Pienimolekyylipainoisia (fraktionaalisia) hepariineja käytetään usein erilaisiin tromboottisiin sairauksiin. Ne parantavat veren hyytymistä ja vähentävät verihyytymien riskiä, ​​mikä vähentää verisuonten seinien läpäisevyyttä.

Ennen kuin aloitat tämän ryhmän tuotteiden käytön, sinun tulee selvittää, mitä nämä lääkkeet ovat, mitä vaikutuksia niillä on kehoon ja mihin merkkeihin niitä tulisi käyttää.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat luokan hepariinijohdannaisia, joiden molekyylipaino on 2 000–10 000 Daltonia. Näitä lääkkeitä käytetään veren hyytymisen muuttamiseen. Käytetään erilaisten tromboosipatologioiden, suonikohjujen ja laskimotromboembolian hoitoon.

1970-luvun puolivälissä havaittiin, että muuttamalla hepariinin fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia saadaan melko hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia.

Koska 1/3 hepariinimolekyylistä aiheuttaa sen aktiivisuuden antikoagulanttikurssilla. Noin 1980-luvun puolivälistä lähtien he alkoivat luoda lääkkeitä, jotka sisältävät pienimolekyylipainoisia hepariineja.

Farmakologiset ominaisuudet

LMWH: ta tuotetaan normaalista hepariinista kemiallisella ja entsymaattisella depolymeroinnilla. Pienimolekyylipainoisilla hepariineilla on heterogeeniset ominaisuudet molekyylipainonsa mukaan ja niillä on antikoagulanttiaktiivisuutta.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien keskimääräinen molekyylipaino on 4 000 - 5 000 daltonia, joskus se voi vaihdella välillä 1000 ja 10 000 daltonia.

Kaikilla pienimolekyylipainoisilla hepariineilla on useita farmakologisia ominaisuuksia:

• näillä aineilla ei ole voimakasta vaikutusta trombiinin inaktivoitumiseen molekyylin pienten parametrien vuoksi, mutta siitä huolimatta ne säilyttävät kyvyn inaktivoida tekijä Xa;
• LMWH on pienessä määrin yhdistetty plasman proteiineihin, mikä aiheuttaa niiden voimakkaan vaikutuksen antikoagulanttityyppiin;
• nämä komponentit liittyvät hieman makrofageihin ja endoteelisoluihin, mikä aiheuttaa pitkän puoliintumisajan ja pitkittyneen vaikutuksen;
• huumausaineet lähes eivät ole vuorovaikutuksessa verihiutaleiden ja PF4: n kanssa, nämä ominaisuudet heikentävät trombosytopenian esiintyvyyttä.

Soveltamisalat

Pienimolekyylipainoisia hepariineja käytetään laajalti lääketieteessä verisuonikirurgiassa ja flebologiassa. Näihin komponentteihin perustuvia valmisteita käytetään erilaisten verisuonten ja verisuonten tromboottisten sairauksien hoitoon, tromboemboliaan, suonikohjuihin sekä sydänsairauksiin, erityisesti sydäninfarktiin.

Tämän aineen perusteella luotiin suuri määrä lääkkeitä, jotka auttavat torjumaan näitä tiloja ja sairauksia.

Lääkkeitä, joissa on pienimolekyylipainoisia hepariineja, käytetään seuraavissa olosuhteissa:

• tromboembolian profylaktisen hoidon aikana ortopedisten kirurgisten toimenpiteiden aikana sekä yleisten kirurgisten toimenpiteiden aikana ennen leikkausta ja sen jälkeen;
• tromboembolian ennaltaehkäisevässä hoidossa ihmisillä, joilla on lisääntynyt riski sen ilmentymisestä, sekä potilailla, jotka ovat sängyssä ja joilla on terapeuttisia patologioita akuutissa muodossa;
• epästabiilin angina-hoidon aikana sekä sydäninfarkti ilman EKG: n patologisen Q-aallon läsnäoloa;
• akuutissa muodossa olevien syvälle istuvien suonien tromboosin hoidon aikana;
• keuhkoembolian hoidon aikana;
• vakavan tromboosin hoidon aikana;
• hyytymisen ja tromboosin ennaltaehkäisevää hoitoa varten järjestelmässä, jossa on ekstrakorporaalinen verenkierto hemodialyysin ja hemofiltraation aikana.

15 suosituinta suosituinta lääkettä

Lääkkeet, jotka sisältävät pienimolekyylipainoisia hepariineja:

Toimintamekanismi

Kaikilla fraktionaalisten hepariinien lääkkeillä on erittäin tehokkaita antitromboottisia ja heikkoja hyytymistä estäviä ominaisuuksia. Vaikuta suoraan. Estä hypercoagulaatioprosessit.

NMG: hen perustuvilla lääkkeillä on seuraavat ominaisuudet:

1. Niillä on pitkäaikainen antitromboottinen vaikutus, joten niitä käytetään erilaisiin tromboembolisiin patologioihin.
2. Trombiinin muodostumisen estäminen on hieman aiheutunut.
3. Ne voivat vähäisessä määrin vaikuttaa primaariseen homeostaasiin, adheesioon ja verihiutaleiden aggregaatioon, ja niitä pidetään heikkoina antikoagulantteina. Nämä ominaisuudet johtuvat alhaisista vaikutuksista antikoagulanttitesteihin sekä alhaisiin verenvuototehoihin.
4. Niillä on veren hyytymistä estävä vaikutus, joka johtuu plasman antitrombiinin sitoutumisesta ja tekijän Xa estämisestä. Käytettäessä LMWH: aan perustuvia lääkkeitä pieninä annoksina, niillä ei käytännössä ole vaikutusta verenvuotojaksoon, veren hyytymisen kestoon ja aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan (APTT).

Millä merkinnöillä vastaanotto on vasta-aiheista

Lääkkeet, joissa on pienen molekyylipainon omaavia hepariineja, ovat kontraindisoituja seuraavien käyttöaiheiden kanssa:

• lisääntyneen allergisen reaktion aikana aktiiviseen elementtiin;
• veren hyytymisjärjestelmän häiriöissä, samoin kuin hypokoagulaatio, hemorraginen diathesis (hemofilia, trombosytopenia, purpura, lisääntyneen kapillaariläpäisevyyden läsnäolo);
• hemorraagisen aivohalvauksen, enkefalomalatian, keskushermostoon liittyvien traumaattisten vammojen, akuutin intrakraniaalisen verenvuodon, keskushermostoon liittyvien kirurgisten toimenpiteiden, pään aivojen aneurysmin;
• eri silmälääkinnällisten kirurgisten toimenpiteiden kanssa;
• retinopatia diabeteksen aikana;
• mahalaukun ja pohjukaissuolihaavan läsnä ollessa akuutissa muodossa;
• jos ilmenee vatsan ja suoliston verenvuotoa;
• keuhkoverenvuoto, aktiivinen tuberkuloosi;
• munuaissairauden aikana vakavassa muodossa;
• vaikea munuaisten vajaatoiminta;
• hallitsemattoman tyypin valtimon verenpaineessa vakavassa muodossa;
• bakteriaalisen endokardiitin kanssa;
• mitään pienimolekyylipainoista hepariinia ei käytetä raskauden aikana ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.

Äärimmäisen varovaisesti tämän ryhmän varoja käytetään seuraavissa tapauksissa:

• joilla on lisääntynyt verenvuotoriski;
• mahahaavan kanssa;
• jos aivoissa on verenkiertohäiriöitä, joilla on iskeeminen tyyppi;
• jos aivoissa on viime aikoina traumaattinen vamma tai leikkaus;
• verenpainetaudin aikana, jossa on hallitsematon virtaus;
• aivoverisuonten tromboosin läsnä ollessa;
• maksan, munuaisten, haiman toiminnan häiriöissä;
• lihaksensisäiset injektiot, epiduraalinen, selkärangan pistos;
• diabeteksen aikana;
• yli 60-vuotiaat;
• 36 tunnin kuluessa toimituksesta;
• neuraalisten ja oftalmisten leikkausten aikana.

Varojen käytön ominaisuudet

Kaikkia pienimolekyylipainoisia hepariineja sisältäviä lääkkeitä ei voida vaihtaa keskenään, niitä tulisi käyttää vain ohjeiden mukaisesti.

Hoitohoidon aikana ei ole mahdollista korvata yhtä lääkettä LMWH: n kanssa toisella. Kaikki tämäntyyppiset varat annetaan ihon alle tai laskimoon.

Näiden varojen käyttö lihaksensisäisesti on kielletty. Lääkkeiden annostus määritetään yksilöllisesti, riippuen taudista ja tutkimustiedoista. Hoito ja hoito tulee määrätä vain lääkäri.

Huumeiden ryhmän käyttöehdot:

• lääke annetaan subkutaanisesti;
• käyttöönoton aikana on välttämätöntä nostaa taitetta navan ja vatsan välissä;
• neula asetetaan pystysuoraan;
• sen jälkeen, kun kerros otetaan käyttöön jonkin aikaa;
• lääke voidaan antaa ylemmässä olkapäässä tai reiteen;
• sen jälkeen, kun lääke on injektoitu, sitä ei tarvitse hieroa.

Jos ilmenee tarve, on suoritettava anti-Xa: n toiminnallisen tyypin analyysi. Näissä tapauksissa veri otetaan tutkimiseksi 3-4 tuntia injektion jälkeen, kun anti-Xa-pitoisuus veressä saavuttaa korkeimman tason.

Anti-Xa: n normaalipitoisuus veriplasmassa pitäisi olla välillä 0,2 - 0,4 IU anti-Xa / ml. Suurin sallittu pitoisuus on 1 - 1,5 IU anti-Xa / ml.

On myös syytä muistaa, että kaikki tämän ryhmän lääkkeet poikkeavat tuotantomenetelmistään, molekyylipainostaan, aktiivisuudestaan.

Injektion NMG Clexane asettaminen:

Phlebologist Review

Ammattilaisen mielipide LMWH: sta.

Kaikkia pienimolekyylipainoisiin hepariineihin perustuvia lääkkeitä käytetään pääasiassa tromboembolisten sairauksien ja niiden komplikaatioiden ehkäisyyn.

Näillä varoilla on antitromboottinen vaikutus, joka johtaa veren ohenemiseen ja verihyytymien estämiseen aluksissa. Siksi näitä lääkkeitä ei suositella käytettäväksi suurella verenvuodon todennäköisyydellä.

Levitä niitä vain ohjeiden mukaisesti sairaudesta riippuen. Tee tämän tyyppisiä lääkkeitä pistokseksi ihon alle tai laskimonsisäisesti, mutta ei lihaksensisäisesti.

Pienimolekyyliset lääkkeet auttavat poistamaan erilaisia ​​vakavia tromboembolisia patologioita. Niiden käyttö estää verihyytymien, suonikohjujen ja muiden suonien ja verisuonten vaarallisten häiriöiden muodostumisen. Niitä tulee soveltaa tiukasti ohjeiden mukaisesti lääkärin asianmukaisen tutkinnan ja kuulemisen jälkeen.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit: luokitus ja luettelo parhaista lääkkeistä

Verisuonitukos on yksi sydän- ja verisuonijärjestelmän vaurioista johtuvista kuolinsyistä. Tämän vuoksi nykyaikaiset kardiologit kiinnittävät suurta huomiota edes ihmisen verisuonten tromboosien muodostumien varhaisiin diagnooseihin, vaan niiden ehkäisyyn erikoistuneilla lääkkeillä.

Näiden lääkkeiden nimi - antikoagulantit. Lyhyesti sanottuna niiden toiminnan suunta on sellainen, että kerran ihmiskehossa ne vaikuttavat verihyytymien tekijöihin ja vähentävät siten merkittävästi sen riskejä.

Tämän päivän artikkelissa puhutaan yhdestä antikoagulanttityypistä, nimittäin pienimolekyylipainoisista hepariineista. Näiden lääkeaineiden käytön olemusta, luokitusta ja ominaisuuksia kuvataan yksityiskohtaisesti jäljempänä.

Muutaman sanan pienimolekyylipainoisten hepariinien vaikutuksesta

Pienimolekyylipainoiset hepariinit - lääkkeet, joilla on antitromboottisia ominaisuuksia

Luultavasti kukaan on kuullut tällaisesta ilmiöstä kuin veren hyytymistä. Normaalisti se esiintyy ihmisissä tapahtuvissa vammoissa verenvuodon neutraloimiseksi. Kuitenkin joissakin patologioissa tai sydämen verisuonijärjestelmän riittämättömässä sävyssä veren hyytyminen kasvaa merkittävästi ja mikä on kaikkein kauhea, tapahtuu verisuonirakenteiden sisällä, mikä estää niiden lumenit.

Tämän ilmiön luonne vähenee siihen, että verisolut - verihiutaleet, jotka vastaavat verihyytymien muodostumisesta hyytymisprosessissa, alkavat vuorovaikutuksessa tiettyjen proteiinityyppien - hyytymistekijöiden kanssa. Tämän seurauksena kahden yhdisteen vuorovaikutus veriplasmassa provosoi fibriinin muodostumista, joka peittää verihiutaleiden solun. Tämä symbioosi on syynä verisuonten tukkeutumiseen, mikä johtaa niiden huonoon läpäisevyyteen ja vastaaviin komplikaatioihin. Tällaisten olosuhteiden konfluenssin neutraloimiseksi käytetään antikoagulantteja, jotka estävät aikaisemmin tarkastellut reaktiot pakotetun veren harvennuksen avulla.

Pienimolekyylipainoiset (fraktionaaliset) hepariinit ovat yksi antikoagulanttien tyypeistä.

Nämä lääkkeet kuuluvat ensimmäiseen ryhmään antikoagulantteja ja niitä käytetään usein nykyaikaisessa kardiologiassa tromboosipatologioiden ehkäisemiseksi tai suoraan hoitamiseksi. Pienen molekyylipainon omaavia hepariineja saadaan pääasiassa johtuen monimutkaisten kemiallisten reaktioiden prosessista, joka perustuu luonnollisten hepariinien alkuperäisen rakenteen muutokseen (esim. Suoliston epiteelissä esiintyvät siat). Kemiallisen modernisoinnin tulos on 30–35 prosentin vähennys antikoagulanttimolekyyleissä, jolloin niiden massa on 4 000–6 000 daltonia.

Hepariinien farmakologisen vaikutuksen kannalta edellä mainitut manipulaatiot antavat meille mahdollisuuden antaa heille kaksi pääominaisuutta:

• antikoagulantti (estää tai täysin jäädyttää fibriinin muodostumisen ihmisen sydän- ja verisuonijärjestelmässä);
• antitromboottinen (minimoi verihyytymien riskin aluksissa).

On huomattava, että pienimolekyylipainoisten hepariinien todellisen vaikutuksen aikaansaamiseksi on mahdollista vain niiden ihonalainen tai laskimonsisäinen antaminen. Tämän lääkeryhmän tabletteja ja muita muotoja ei käytetä nollan tehokkuuden vuoksi.

Käyttöaiheet lääkkeiden käyttöön

Useimmiten lääkkeitä määrätään akuuttiin syvän laskimotromboosiin.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien edellä mainitut farmakologiset ominaisuudet määrittävät niiden pääasiallisen keskittymisen - tromboosipatologioiden hoidon tai ehkäisyn.

Jos harkitsemme antikoagulanttien käyttöä koskevia viitteitä laajemmin, meidän pitäisi korostaa:

• profylaktista tromboemboliaa asianmukaisten toimenpiteiden jälkeen
• tromboosin ennaltaehkäisevä hoito ihmisillä, joilla on taipumus tällaiseen
• ennaltaehkäisevä hoito potilaille, joilla on leikkauksia sydän- ja verisuonijärjestelmässä minkä tahansa muodostumisen yhteydessä
• epävakaa angina ja joidenkin tyyppien sydäninfarkti
• akuutin syvän laskimotromboosin hoitoon
• keuhkoembolian hoito
• vakavan tromboosin hoitoon
• hemodialyysi ja hemofiltraatio

Pienimolekyylipainoisten hepariinien perusteella on luotu huomattava määrä lääkkeitä. Joka tapauksessa ne kaikki on suunniteltu eroon tromboosipatologioista tai niiden kehittymisen riskeistä.

Älä unohda, että antikoagulanttien nimittäminen - lääkärin etuoikeus, joten itsehoito tässä suhteessa on parempi olla tekemättä. Ainakin ottaen huomioon alhaisen molekyylipainon omaavien hepariinien käytön vasta-aiheet ja joukko sellaisia ​​sivuvaikutuksia.

Antikoagulanttien luokittelu

Lääkkeiden luokittelu perustuu menetelmiin suolaa sisältävien yhdisteiden saamiseksi.

Lopullisen käsityksen saamiseksi käsiteltävien hepariinien luonteesta ei olisi tarpeellista kiinnittää huomiota antikoagulanttien yleiseen luokitteluun.

Nykyaikaisessa kardiologiassa nämä lääkkeet on jaettu kahteen suureen ryhmään:

1. Suora toiminta, joka vaikuttaa suoraan veritulppien tärkeimpiin tekijöihin (pääasiassa trombiini). Tämä lääkeryhmä sisältää hepariinit, niiden johdannaiset ja vastaavat glykosaminoglykaanit (esimerkiksi heparaani ja dermataani), jotka ovat epäsuoria trombiinin estäjiä. Tämä tarkoittaa, että merkityillä aineilla voi olla antitromboottisia vaikutuksia vain, jos veressä on tiettyjä aineita (antitrombiini III on erityisen tärkeä). Suora anti-koagulantit sisältävät myös suoria trombiini-inhibiittoreita, jotka vaikuttavat joka tapauksessa veren hyytymistekijöihin. Näitä ovat hirudiini, sen analogit ja joukko oligopeptidejä.
2. Epäsuorat vaikutukset epäsuoriin tromboosin tekijöihin eivätkä aina pysty täysin poistamaan tällaisten riskien syntymistä. Tämän lääkeryhmän tärkeimmät edustajat ovat monokumariinit, indandionit ja dikoumariinit.

Yhteenvetona antikoagulanttien luokittelun huomioon ottamisesta on mahdollista muodostaa useita tärkeitä säännöksiä, jotka koskevat nykyään tarkasteltuja pienimolekyylipainoisia hepariineja. Tärkeimmät niistä ovat:

• Hepariinien riippuvuus tiettyjen aineiden esiintymisestä veressä, niin sanotut trombinmuodostuksen alitekijät, joiden puuttuessa hepariinivalmisteiden käyttö on tehotonta.
• Niiden vahvempi vaikutus verrattuna epäsuorien antikoagulanttien edustajiin.
• Tarvitaan pakollinen kuuleminen kardiologin kanssa ennen pienimolekyylisten hepariinien ottamista.

Ehkä tämä antikoagulanttien farmakologisten ominaisuuksien ja yleisen luonteen huomioiminen saatetaan päätökseen ja jatkuu pienimolekyylipainoisten hepariinien profiilitutkimukseen.

Yleiskatsaus parhaista työkaluista

Hemapaksan viittaa suoraan vaikuttaviin antikoagulantteihin.

Kuten aikaisemmin todettiin, pienimolekyylipainoiset hepariini-antikoagulantit ovat hyvin paljon tuotannossa. Koska kaikkien niiden toiminta- suunta on täysin identtinen, on erittäin tärkeää valita tehokkain hoitoväline.

Eräiden ammatillisten kardiologien kanssa käytyjen neuvottelujen jälkeen voimavaramme valitsi 10 parasta pienimolekyylipainoista hepariinia.

Näitä ovat seuraavat lääkkeet:

• Nadropariinikalsium.
• Gemapaksan.
• Fragmin.
• Fraxiparine.
• Klivarin.
• Eniksum.
• Daltepariinilla.
• Flenoks.
• Novoparin.
• Clexane.

Kullekin tarkastellulle keinolle kardiologit erottavat ne:

1. melko pitkä antitromboottinen vaikutus
2. trombiinin muodostumisen merkittävä inhibitio
3. mahdollisuus päästä maahan ennaltaehkäiseviin tarkoituksiin
4. antikoagulanttivaikutukset
5. hyväksyttävät kustannukset

Älä unohda, että ennen minkään lääkkeen ottamista on erittäin tärkeää neuvotella lääkärin kanssa ja yksityiskohtainen selvitys siihen liittyvistä ohjeista. Muuten tehottomien tai terveydelle vaarallisten hoitojen järjestämisen riskit ovat melko korkeat.

Vasta-aiheet ja mahdolliset haittavaikutukset

Veren hyytymisen estämiseksi lääkkeet ovat vasta-aiheisia!

Kun hoidat minkä tahansa muodostumisen antikoagulantteja, on äärimmäisen tärkeää sulkea pois kontraindikaatiot niiden käyttöön tietyssä potilaassa. Muuten, näitä lääkkeitä on kielletty paljon.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien tapauksessa on korostettava seuraavaa:

• allergiset ilmenemismuodot;
• veren hyytymishäiriöt
• hemorraginen aivohalvaus
• encephalomalacia
• vakavia keskushermoston vammoja
• edellinen silmäleikkaus
• retinopatia diabeteksessa
• akuutit maha-suolikanavan haavaumat
• taipumus tai suuri verenvuotoriski ruoansulatuskanavassa ja keuhkoissa (esimerkiksi vatsavauriot tai aktiivinen tuberkuloosi)
• vaikea munuaissairaus
• verenpaineesta
• bakteerien endokardiitti
• raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana

Erikoistarkoituksiin ja suurta varovaisuutta käytettäessä pienimolekyylipainoisia hepariineja käytetään:

1. korkea verenvuotoriski sekä avoin että sisäinen
2. ei-akuutin ruoansulatuskanavan haavaumia
3. verenkiertohäiriöt aivoissa
4. minkä tahansa muodon iskemia
5. viimeaikainen toiminta missä tahansa kehon osassa
6. pienet maksan, munuaisten, haiman ja keskushermosto-ongelmat
7. diabetes
8. 60-vuotiaasta

Lisätietoja antikoagulanteista löytyy videosta:

Jos otat huomioon vasta-aiheet tai antikoagulanttien väärin järjestetty hoito, sinun tulee valmistautua sivuvaikutusten esiintymiseen. Eri ihmisillä on erilaisia ​​ilmenemismuotoja ja niillä voi olla merkkiä:

• verenvuodon aktivointi ja niiden hallitsematon kulku
• allerginen reaktio
• kaljuuntuminen
• ihon nekroosi
• erilaisten immunopatogeneesien

Kun ensimmäiset "sivuvaikutukset" tulevat näkyviin, sinun tulee välittömästi kieltäytyä antikoagulanttiterapiasta ja käydä lääkärillä, jotta voit tarkastella lisää toimintavektoria. Jos verenvuoto aktivoituu lainkaan - potilaan on oltava välittömästi sairaalahoidossa.

Antikoagulanttihoidon edut ja haitat

Pienimolekyylipainoisia hepariineja tablettien muodossa ei valmisteta!

Tämän päivän lopussa keskitymme antikoagulanttihoidon etuihin ja haittoihin pienimolekyylipainoisten hepariinien kanssa.

Aloitetaan näiden lääkkeiden eduista, jotka ilmaistaan ​​niiden:

• korkea suorituskyky
• suhteellisen helppo vastaanotto
• alhainen käyttöaste (enintään kerran päivässä)
• harvinaiset provokaation sivuvaikutukset
• organisoidun hoidon tehokkuuden tarkkailu

Mitä tulee puutteisiin, niiden olisi sisällettävä seuraavat:

• lääkkeen injektion tarve, joka ei ole hyväksyttävää kullekin potilaalle
• huomattava määrä vasta-aiheita
• kyvyttömyys järjestää korkealaatuista ja turvallista omahoitoa

Tällöin saatamme saattaa loppuun pienimolekyylipainoiset hepariinit. Toivomme, että esitetty materiaali oli hyödyllinen sinulle ja antoi vastauksia kysymyksiisi. Toivotan teille terveyttä ja kehon kaikkien sairauksien onnistunutta hoitoa!

Huomasin virheen? Valitse se ja paina Ctrl + Enter kertoa meille.

Pienimolekyylipainoiset hepariinit

Pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat lyhytketjuisia mukopolysakkarideja, joiden molekyylipaino on 4000-7000 daltonia. Toisin kuin fraktioimattomilla, pienimolekyylipainoisilla hepariineilla on antitromboottinen vaikutus, joka estää pääasiassa tekijä Xa, ei Pa.

Hepariinin aitromboottinen aktiivisuus ja lääkkeen vaikutus veren hyytymiseen riippuvat siitä, mitkä polysakkaridit sisältyvät sen koostumukseen. Pienimolekyylipainoisten hepariinien vaikutuksen selektiivisyys voidaan tietyssä määrin arvioida niiden vaikutuksesta tekijöihin Xa ja Pa.

Hepariineilla, joilla on hyvin lyhyet iolysakkaridiketjut ja hyvin pieni molekyylipaino, ei ole apytromboottista vaikutusta. Hepariinit, joiden polysakkaridiketjut ovat yli 18 sokeria ja joiden molekyylipaino on yli 5 400 daltonia, estävät trombiinia (kerroin Pa), mikä lisää verenvuotoriskiä. Polysakkaridiketjujen pituuden ollessa 8 - 18 sokeriyksikköä, valmisteet suppressoivat pääasiassa tekijää Xa, ts. Niillä on aitromboottinen aktiivisuus, jolla on minimaalinen verenvuodoriski.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien etuna on niiden kyky estää veren hyytymistä korkeammalla tasolla (tekijän Xa tasolla, ei Pa: ssa) ja vähentää trombiinin muodostumista.

Pismolekulaaristen hepariinien hyötyosuus on lähes 100%; niiden eliminaation puoli on kuitenkin 2-4 kertaa pidempi kuin fraktioimattoman hepariinin. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn ja E.M. Sorkin (1996) uskovat, että matalamolekyylinen

Cular heparies antaa ennustettavamman, pitkäkestoisemman ja valikoivan vaikutuksen, jonka ansiosta niitä voidaan antaa 1-2 kertaa päivässä sekä suoraan ennen ja jälkeen leikkauksen aikana.

Edellä mainittujen ominaisuuksien vuoksi on helpompaa hoitaa riittävästi hoitoa potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimoireyhtymä. Fraktioimattoman hepariinin jatkuvan laskimonsisäisen antamisen sijasta, joka vaatii infuusionopeuden pakollisen valinnan APTT: stä riippuen, 1-2 vuorokaudessa pienen molekyylipainon omaavan hepariinin injektio riittää päivässä.

Tärkeää on se, että alhaisen molekyylipainon omaavien hepariinien hoito voi olla pitkäaikaista ja sitä voidaan suorittaa paitsi sairaalassa myös ambulatorisessa käytössä. Tämä on erityisen tärkeää epävakaassa angiinassa, kuten RISC: n (1990) tutkimuksessa osoitettiin vakuuttavasti, että toistuvan tai toistuvan iskemian todennäköisyys pysyy korkeana 6-12 viikon ajan taudin epävakautumisen jälkeen.

Akuutissa trombooseissa alhaisen molekyylipainon omaavat hepariinit voivat olla vähemmän tehokkaita verihyytymän leviämisen estämiseksi verrattuna fraktioimattomaan, johtuen vallitsevasta vaikutuksesta tekijään Xa eikä Pa: han.

On mahdollista verrata joitakin fraktioimattomien ja pienimolekyylipainoisten hepariinien ominaisuuksia taulukossa 2 esitettyjen tietojen perusteella. 4.3.

Eri alhaisen molekyylipainon omaavien hepariinien nimittämistä koskevilla merkinnöillä ei ole oleellisia eroja ja ne ovat samanlaisia ​​kuin fraktioimattoman hepariinin.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien nimittämisessä iäkkäille potilaille lääkkeiden yksittäisiä ja päivittäisiä annoksia pienennetään.

Alhaisen molekyylin hepariineja, jotka ovat varovaisia, on määrätty vakavaan maksan ja munuaisten toimintaan, vakavaan verenpaineeseen, retinopatiaan, lasiaiseen verenvuotoon, kirurgisten toimenpiteiden jälkeen, erityisesti aivoissa tai selkäytimessä.

Haittavaikutukset: verenvuoto, kohtalainen oireeton trombosytopenia, paikalliset tai systeemiset allergiset reaktiot ovat mahdollisia hoidon ensimmäisinä päivinä. Maksan entsyymiaktiivisuuden lisääntyminen voi olla palautuva. Injektion alueella esiintyy joskus punoitusta, kipua

tai tiukka solmu, joka liukenee yksinään, lopettamatta hoitoa. Harvinaisissa tapauksissa nekroosi kehittyy injektiokohdassa.

Pienimolekyylipainoisten hepariinien nimittäminen on vasta-aiheista eri alkuperää olevien veren hyytymisen vähenemisen vuoksi; ruoansulatuskanavan eroosio- ja haavaumia aiheuttavat vauriot akuutissa vaiheessa, etenkin verenvuototaipumuksella; septinen endokardiitti; selkärangan tai epiduraalisen punktion, keskushermoston trauman, näihin elimiin kohdistuvien näkö-, kuulo- ja kirurgisten toimenpiteiden; sympaattinen esto; yliherkkyys hepariinille.

Daltepariinia (fragmin) akuutissa syvän laskimotromboosissa tai keuhkoemboliassa annetaan laskimonsisäisesti tai ihon alle 100 IU / kg 12 tunnin välein. Hoidon keskimääräinen kesto on 5-7 päivää.

Fragminin käyttötekniikkaa epävakaassa angina pectoriksessa ja sydäninfarktissa ilman Q: ta kuvataan luvussa 5.

Tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi kirurgisten toimenpiteiden aikana - ihonalainen 2500 ME 1-2 tuntia ennen leikkausta, sitten samassa annoksessa päivittäin aamulla 5-7 päivää.

Kun esiintyy useita tromboembolian riskitekijöitä tai ortopedisten operaatioiden aikana - 2500 ME subkutaanisesti 1-2 tuntia ennen leikkausta, sitten samalla annoksella 12 tuntia leikkauksen jälkeen, sitten - 5000 ME ihonalaisesti aamulla joka päivä 5 - 7 päivää.

Veren hyytymisen ehkäisemiseksi pitkittyneellä (yli 4 tunnin) hemodialyysillä (hemofiltraatio) - laskimonsisäisesti, 30 - 40 IU / kg laskimoon, sitten nopeudella 10-15 IU / (kg x h). Akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski - laskimonsisäisesti annoksena 5–10 IU / kg, ja sitten nopeudella 4-5 MEDkg h).

Yliannostuksen yhteydessä käytä tarvittaessa proamiinisulfaattia (sillä perusteella, että 1 mg protamiinia neutraloi 100 IU fragminaa).

Nadropariinia (Fraksiparin) ruiskutetaan vatsan ihonalaiseen kudokseen, injektio on kohtisuorassa ihokalvon pintaan nähden.

Luku 5 sisältää fraxipariinin käytön tekniikan epävakaassa angiinassa ja sydäninfarktissa ilman Q: ta.

Tromboembolian ehkäisemiseksi yleiskirurgiassa - 0,3 ml 2-4 tuntia ennen leikkausta, sitten 0,3 ml 1 kerran päivässä 7 päivän ajan.

Ortopediassa profylaktinen annos valitaan ottaen huomioon ruumiinpaino. Potilaita, joiden massa on alle 50 kg ennen leikkausta ja 3 päivää leikkauksen jälkeen, annetaan päivittäin 0,2 ml: ssa ja neljännestä päivästä - 0,3 ml: lla päivässä. Potilaat, jotka painoivat 51-70 kg ennen leikkausta ja 3 päivää leikkauksen jälkeen - 0,3 ml, ja 4. päivästä - 0,4 ml päivässä. Kun paino on 71–95 kg, 0,4 ml, ja 4. päivästä - 0,6 ml päivässä.

Tromboosin hoidossa lääkettä annetaan 12 tunnin välein 10 päivän ajan. Annos määritetään potilaan painon mukaan.

cient. Kun paino on 45 kg, se on 0,4 ml; enintään 55 kg - 0,5 ml; jopa 70 kg - 0,6 ml; jopa 80 kg - 0,7 ml; jopa 90 kg - 0,8 ml; 100 kg - 0,9 ml.

Yliannostustapauksessa käytetään tarvittaessa protamiinisulfaattia (sillä perusteella, että 0,6 ml protamiinia neutraloidaan 0,1 ml: lla fraxipariinia).

Enoksapariinia (Clexane) annetaan ihon alle vatsan seinän etu- tai takapuoli-pinnalle lannerangan tasolla. Injektio suoritetaan kohtisuorassa ihon kertaan nähden, pistoskohtaa ei voi hieroa. Hemodialyysissä lääke ruiskutetaan valtimoihin.

Clexanin sepelvaltimotaudin laajamittaisissa tutkimuksissa Clexanin on osoitettu olevan erittäin tehokas ja turvallinen sekä akuutin sepelvaltimotaudin hoidossa että sepelvaltimon stenttromboosin ehkäisyssä. Tekniikka, jossa käytetään klexaania epävakaalle angiinalle ja sydäninfarktille ilman Q: ta, on esitetty luvussa 5,

Laskimotromboosin ehkäisemiseksi potilailla, joilla on kohtalainen tromboembolian riski, 20 mg (0,2 ml) 1 kerran päivässä; suurella riskillä - 40 mg (0,4 ml) 1 kerran päivässä.

Kirurgisiin toimenpiteisiin potilailla, joilla on kohtalainen tromboembolian riski - 20 mg 2 tuntia ennen leikkausta, ja sitten 20 mg kerran päivässä 7 päivän ajan; suurella riskillä (ortopediat) - 40 mg 12 tuntia ennen leikkausta ja sitten 40 mg kerran päivässä 7-10 päivän ajan.

Syvän laskimotromboosin hoitoon, 1 mg / kg 12 tunnin välein 10 päivän ajan samanaikaisesti annettavien epäsuorien antikoagulanttien kanssa.

Vältetään hyytymistä ekstrakorporaalisessa verenkiertojärjestelmässä hemodialyysin aikana - 1 mg / kg (4 tunnin menettelyllä) valtimolinjaan hemodialyysin alussa. Potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, annosta pienennetään 0,5 mg / kg.

Lääkettä ei tule antaa lihakseen.

Yliannostuksen tapauksessa voidaan käyttää protamiinisulfaattia (sillä perusteella, että 1 mg protamiinia neutraloi 1 mg Clexanea).

Sulodexid (vesel du f) on glykosaminoglykaani, joka koostuu heparino-jodista (noin 80%) ja dermataattisesta fraktiosta. Pienimolekyylipainoisen (hepariinimaisen) fraktion takia sulodeksidi inhiboi tekijää Xa ja vähemmässä määrin Pa: a, ts.

on pääasiassa antitromboottinen eikä antikoagulanttivaikutus; dermataanifraktiosta johtuen - on normalisoiva vaikutus verisuonten läpäisevyyteen.

Duo f du f - verisuonten seinämän tilan normalisointi. Tämä johtuu lääkkeen suuresta tropismista endoteeliin (painon konsentraatio duettissa f endoteelissä on 20-30 kertaa suurempi kuin muissa kudoksissa) ja endoteeliglykosaminoglykaanien fysiologinen rooli.

Määritä kaksinkertaiseksi f ensimmäisten 10-20 päivän aikana 600 litraan (lipoproteiini-lipaasin, Lip-Semichesk-yksiköiden aktiivisuusyksiköt) kerran päivässä lihaksensisäisesti ja sitten 250 LU 2 kertaa päivässä kapseleissa, joissa toistuvat 30–40 vuorokauden kurssit tai jatkuvasti 6-12 kuukautta.

Lääkkeen oraalisen muodon läsnäolo on erityisen tärkeää tapauksissa, joissa on tärkeää tarjota pitkäaikainen antitromboottinen hoito. Tulokset, jotka on saatu duo f: n nimittämisestä sydäninfarktin toissijaiseen ehkäisyyn, ovat erittäin rohkaisevia (luku 6).