Dabigatranin käyttö akuutin laskimotromboosin hoidossa

Dabigatraani on antikoagulantti, jolla on välitön vaikutus.

Sen kauppanimi on Pradaksa. Kansainvälinen ei-omistusoikeudellinen nimi on dabigatraanieteksilaatti.

Tätä työkalua käytetään useimmiten yleiskirurgiassa eri alkuperää olevien tromboottisten tilojen hoitoon sekä tromboottisten ja tromboembolisten patologioiden ja aivohalvausolosuhteiden ehkäisyyn.

Farmakologinen vaikutus

Dabigatraani (Dabigatraani) sisältyy ryhmään aineita, joilla on estävä vaikutus trombiinia vastaan. Lääkkeen pääasiallinen komponentti on dabigatraanieteksilaatti. Tätä komponenttia kutsutaan aihiolääkkeiksi, joilla on alhainen molekyylipaino. Hänellä ei ole farmakologista aktiivisuutta.

Tämän aineen levittämisen aikana emäksinen aine imeytyy nopeasti ja hydrolyysillä, jota esteraasit katalysoivat, se muuttuu dabigatraaniksi.

Työkalu viittaa lääkkeisiin, jotka inhiboivat trombiinia, jolla on aktiivinen, kilpailukykyinen ja palautuva vaikutus. Sen pääasiallinen vaikutus tapahtuu veriplasman koostumuksessa.

Koagulatiivisen toiminnan kaskadiprosessin aikana trombiini (seriiniproteaasi) muuntaa fibrinogeenin fibriiniksi.

Trombiinin aktiivisen tilan vähenemisen seurauksena trombi estetään. Dabigatranilla itsessään on estävä vaikutus vapaaseen trombiiniin, fibriiniä sitovaan trombiiniin, ja se vaikuttaa myös trombiinin aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaatioon.

Farmakokinetiikka

Lääkkeellä on seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet:

1. Imua. Kun lääkettä käytetään suun kautta veriplasmassa, konsentraatiotason hetkellinen nousu tapahtuu, kun Cmax saavutetaan 30 minuutista 120 minuuttiin. Kun dabigatraani saavuttaa maksimikonsentraatiotasonsa, sen bieksponentiaalinen väheneminen tapahtuu. Tämän seurauksena nuorten aktiivisen aineen pitoisuuden viimeinen puoli-aika on 14–17 tuntia, vanhuksilla 12–14 tuntia. Dabigatraanieteksilaatin absoluuttinen hyötyosuusindeksi on 6,5%.
2. Peruuttamista. Pääasiallinen lääkkeen poistumistaso tapahtuu munuaisilla, lähes 85%. Munuaisten kautta erittyy muuttumattomana. Yhdessä ulosteiden kanssa noin 6% lääkkeen annetusta annoksesta erittyy. Seuraavien 168 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta kokonaisradioaktiivisuus eliminoituu 88 - 94%: n annoksesta annetusta kokonaisannoksesta.

Vapauta muoto ja komponentit

Dabigatraanilääke on saatavana kapselimuodossa, pitkänomainen, läpinäkymätön väri. Kapselin runko valmistetaan kermanvärisenä ja siinä on annosmerkintä "R 75" tai "R 110".

Yllä on kansi, jossa on vaaleansininen väri, se näyttää valmistajan Beringer Ingelheimin symbolismin. Kapselien sisällä on keltaisia ​​pellettejä.

1. Tärkein komponentti on dabigatraanieteksilaatti. Yhdessä kapselissa, jossa on merkintä "R75", sen pitoisuus on 86,48 mg. Kapselissa, jossa on merkintä "R110", sen pitoisuus on 126,83 mg.
2. Lisäkomponentteja ovat akaasiakumi, viinihappo (karkeita rakeisia, kiteiden tai jauheen muodossa), pieni määrä hypromelloosia, dimetikoni sekä talkki ja hyproloosia.
3. Kuoren komponentit ovat karrageeni (E407), kaliumkloridi, titaanidioksidi (E171), indigokarmiini (E132), hämäräpäivän keltainen (E110), hypromelloosi, vesi puhdistetussa muodossa.

Soveltamisala

Dabigatraania määrätään seuraavissa olosuhteissa:

• laskimoon liittyvän tromboembolisen taudin ennaltaehkäisevässä hoidossa ortopedisten kirurgisten toimenpiteiden jälkeen;
• systeemisen kurkun aivohalvauksen ja tromboembolisen taudin ehkäisemiseksi;
• syvälle laskevien suonien tromboosin ja keuhkovaltimon tromboembolisen sairauden hoitamiseksi käytetään profylaktiseen hoitoon näiden patologioiden kuolleisuuden vähentämiseksi;
• syvien laskimoiden tromboositaudin ennaltaehkäisevää hoitoa toistuvalla kurssilla.

Lääkeaine on vaarallinen: vasta-aiheet ja "sivuvaikutukset"

Dabigatraanilla on suuri määrä vasta-aiheita ja mahdollisia sivuvaikutuksia. Joten tätä lääkettä ei suositella käytettäväksi seuraavissa tilanteissa:

• jos munuaisten vajaatoiminta on vakava;
• erilaiset sisäelinten vauriot, jotka johtuvat voimakkaasta verenvuodosta, sekä aivohalvaus, jossa on verenvuotoa;
• aktiivisen lajin verenvuodon esiintyminen sekä diathesis, jossa on verenvuotoa, spontaanin tai farmakologisesti indusoidun tyypin homeostaasin prosessin ongelmat;
• jos on olemassa suuri riski vakavasta verenvuodosta, joka liittyy mahalaukun ja suoliston haavaumiin pahanlaatuisten neoplastisten prosessien ja vaurioiden, äskettäisten aivovaurioiden tai selkärangan vaurioiden vuoksi;
• jos potilas on äskettäin käynyt läpi aivojen tai selkäytimen tai silmäleikkauksen;
• potilaalla on ollut viime aikoina intrakraniaalinen verenvuoto;
• jos esiintyy tai epäillään ruokatorven suonikohjuja, synnynnäisten arteriovenoosisten sairauksien, verisuonten aneurysmien tai suurten intravertebristen tai intraserebraalisten verisuonten patologioiden läsnäolo;
• rikkoo maksan ja munuaisen toimintaa;
• enintään 18-vuotiaat;
• 75-vuotiaiden ikäryhmää;
• jos on sydänventtiili;
• Yliherkkyys aktiiviselle komponentille.

Lisäksi lääkettä tulee käyttää varoen seuraavien merkintöjen osalta:

• potilaan ruumiinpaino on alle 50 kilogrammaa;
• inhibiittorien samanaikainen anto P-glykoproteiinin kanssa;
• veren hyytymiseen liittyvän synnynnäisten tai hankittujen sairauksien läsnä ollessa;
• bakteriaalisen endokardiitin kanssa;
• ruokatorven, gastriitin tai gastroesofageaalisen refluksitaudin kanssa.

Haittavaikutukset

Sivuvaikutukset ovat seuraavat:

• anemian ja trombosytopenian tila;
• joskus hematomas, haavojen vakava verenvuoto, nenän verenvuoto, vatsan ja suoliston lisääntynyt verenvuoto, peräsuolen verenvuoto, verenvuoto hemorrhoidisella luonteella, ihon verenvuototaudin esiintyminen, hematuria, hemartroosi voi esiintyä;
• epänormaali maksan toiminta;
• hyperbilirubinemian esiintyminen;
• joskus hemoglobiini ja hematokriitti voivat laskea.

Ei ole tutkittu, voidaanko Dabigatrania käyttää raskauden aikana. Monet asiantuntijat eivät kuitenkaan suosittele tämän lääkkeen ottamista raskaana oleville naisille, koska sen ainesosilla voi olla myrkyllinen vaikutus sikiöön.

Imetys hoidon aikana lääkkeen avulla lopetetaan. Komponentit voidaan sisällyttää maitoon.

Miten lääkettä käytetään: annostus ja hoito

Lääkkeen kapselit otetaan suun kautta. Päivänä sinun täytyy ottaa 1 tai 2 kertaa. Voit ottaa ennen ateriaa tai aterioiden jälkeen kapseleita, jotka on pesty pienellä määrällä vettä.

Miten kapselit irrotetaan läpipainopakkauksesta:

• kapselit on poistettava läpipainopakkauksesta, folio katkeaa;
• Älä purista kalvon kapseleita;
• kalvo on poistettava, jotta kapseli voidaan helposti poistaa.

Annokset riippuvat hoidon tarkoituksesta ja niihin liittyvistä riskeistä:

• Tromboosin ennaltaehkäisevässä hoidossa ortopedisen leikkauksen jälkeen on suositeltavaa ottaa 220 mg lääkettä 1 kerran 24 tunnissa. Päivässä otettiin 2 kapselia 110 mg.
• Aivohalvauksen ja tromboembolian ennaltaehkäisevässä hoidossa systeemisellä kurssilla lääke otetaan 300 mg: n annoksena päivässä. 12 tunnin välein on otettava 2 kapselia, joiden annos on 75 mg. Hoito jatkuu elämässä.
• Syvän laskimotromboosin ja keuhkovaltimotaudin osalta 300 mg lääkettä tulisi ottaa päivässä. 12 tunnin välein sinun tulee ottaa 2 kapselia, joiden tilavuus on 75 mg. Hoidon kesto on kuusi kuukautta.
• Jos kyseessä on toistuvan luonteen syvä laskimotautia, 300 mg lääkettä tulisi ottaa päivittäin. Ota 12 tunnin välein 2 kapselia, joiden tilavuus on 75 mg. Hoito kestää elämää.

Suosittelemme opiskelemaan - palautetta asiantuntijoilta

Dabigatranin käytännössä käytettyjen lääkärien arvioista.

Dabigatraani tai Pradaksa on antikoagulantti, jolla on tehokas vaikutus tromboosin ja tromboembolisten sairauksien hoitoon. Uskon, että tällä työkalulla on hyvä vaikutus ja se johtaa aina myönteiseen tulokseen.

Usein määrittelen potilaille, joilla on vakavia syvän laskimotromboosin ja tromboembolian muotoja. Monet heistä huomauttavat, että melkein ensimmäisten käyttöpäivien jälkeen heidän terveydentilansa on parantunut merkittävästi. Tällä lääkkeellä on kuitenkin suuri määrä vasta-aiheita ja sivuvaikutuksia, jotka voivat aiheuttaa vakavaa haittaa terveydelle.

Flebologin asiantuntija

Kirjoitan usein Dabigatranin potilaille. Mielestäni tämä on yksi tehokkaista tromboosi- ja tromboembolisten sairauksien hoidoista.

Se helpottaa huomattavasti akuuttien patologisten muotojen kulkua, vähentää tulehdusta, kipua. Silti tämä lääke on monia vasta-aiheita ja sivuvaikutuksia, joten se olisi otettava äärimmäisen varovaisesti ja vain lääkärin todistuksen mukaan.

Tehohoidon johtaja

Sovelluksen käytännöstä

Potilaat ottavat sanan.

Flebologin suorittaman täydellisen tutkinnan jälkeen minulla diagnosoitiin syvä laskimotromboosi ja uusiutuva kurssi. Minulle lääkäri määritti lääkkeen Dabigatran.

Päivänä otan 300 mg tätä lääkettä. Hoidon kulku on elinikäinen. Kun aloitin tämän lääkkeen ottamisen, sairauteni parani paljon, ja kipu ja epämukavuus katosivat.

Galina, 57-vuotias

Minulla on jo ollut tromboosi ja tromboembolia. Kuultuaan ja tutkittuasi lääkäri määräsi ottamaan Dabigatranin. Päivänä otan 2 kapselia 110 mg: ssa. Hoidon kulku on 6 kuukautta. Tänä aikana huomasin positiivisia tuloksia. Tilani muuttui paljon paremmin, tulehdus katosi, voimakas kipu katosi. Aloin tuntea paljon helpompaa.

Konstantin, 62 vuotta

Hintahyppyjä

Dabigatraanipakkauksen hinta, jossa on 60 kapselia 110 mg, on noin 2800-3000 ruplaa, pakkauksessa, jossa on 10 kapselia 75 mg 100-1200 ruplaa ja 30 kapselia 150 mg 1400-1700 ruplaa.

Dabigatranin analogit, jotka voivat korvata lääkkeen tarvittaessa tai ilman sitä ateca: ssa:

Ohjeita huumeiden, analogien, arvosteluiden käytöstä

Ohjeet pillereistä.rf

Päävalikko

Vain uusimmat viralliset käyttöohjeet lääkkeiden käytöstä! Sivustomme huumeita koskevat ohjeet julkaistaan ​​muuttumattomassa muodossa, jossa ne on liitetty huumeisiin.

Dabigatraanieteksilaatti *

VASTAANOTTOJEN LÄÄKKEET ON HYVÄKSYTTY PYSYVÄN AINOASTAAN TOIMITTAJAAN. TÄMÄ KÄYTTÖOHJE ON VAIN LÄÄKEVALMISTEILLE.

Kuvaus vaikuttavasta aineesta Dabigatraanieteksilaatti / Dabigatrani etexilas.

Kaava: C34H41N7O5, kemiallinen nimi: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksyylioksi) karbonyyli] amino] iminometyyli] fenyyli] amino] metyyli] -1-metyyli-1 H-bentsimidatsol-5-yyli] -N-pyridinyyli-beeta-alaniini-etyyliesteri-metaanisulfonaatti.
Farmakologinen ryhmä: hematotropiset aineet / antikoagulantit.
Farmakologinen vaikutus: antikoagulantti, antitromboottinen.

Farmakologiset ominaisuudet

Dabigatraanieteksilaatti on antikoagulantti, joka on suora trombiinin estäjä. Dabigatraanieteksilaatti on dabigatraanin aktiivisen muodon ei-farmakologisesti aktiivinen, pienimolekyylipainoinen prekursori. Kun dabigatraani nautitaan, eteksilaatti imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavaan ja hydrolyysin seurauksena, jota esteraasit katalysoivat, muuttuu plasmassa ja maksassa dabigatraaniksi. Dabigatraani on seerumin pääasiallinen vaikuttava aine, joka voimakkaasti, kilpailukykyisesti inhiboi trombiinia. Trombiinin (seriiniproteaasi) aktiivisuuden estäminen estää verihyytymän muodostumisen, koska trombiini muuntaa fibrinogeenin fibriiniksi hyytymiskaskadin prosessissa. Dabigatraani estää fibriiniä sitovaa trombiinia, vapaata trombiinia ja trombiinin indusoimaa verihiutaleiden aggregaatiota. Dabigatraanin antikoagulanttinen aktiivisuus ja antitromboottinen vaikutus on vahvistettu kokeellisissa tutkimuksissa, joissa on tehty erilaisia ​​ex vivo-tromboosimalleja ja in vivo -malleja. Antikoagulanttivaikutuksen vakavuuden ja dabigatraanin pitoisuuden seerumissa välillä havaittiin suora yhteys. Dabigatraani laajentaa ecariinihyytymisaikaa, trombiiniaikaa, aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa.
Kun lääke otetaan suun kautta, havaitaan annoksesta riippuva nopea pitoisuuden nousu seerumissa ja pitoisuus-aika-käyrän alainen alue. Dabigatraanieteksilaatin maksimipitoisuus saavutetaan 30 - 120 minuutin kuluessa. Kun maksimaalinen pitoisuus on saavutettu, dabigatraanin seerumipitoisuudet vähenevät eksponentiaalisesti, lopullinen puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Lopullinen puoliintumisaika lääkkeen toistuvassa käytössä on noin 12 - 14 tuntia. Puoliintumisaika ei riipu annoksesta. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, eliminaation puoliintumisaika pidentyy. Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus käytettäessä dabigatraanieteksilaattia hypromelloosilla päällystetyissä kapseleissa on noin 6,5%. Ruoka ei vaikuta lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen, mutta aika maksimipitoisuuden saavuttamiseksi lisääntyy 2 tunnin kuluttua. Lääkkeen imeytymisnopeus pienenee, kun käytetään dabigatraanieteksilaattia potilailla 1–3 tuntia leikkauksen jälkeen. Anestesia, ruoansulatuskanavan pareseesi, leikkaus voi olla tärkeää lääkkeen imeytymisen hidastamisessa. Yleensä huumeiden imeytymisnopeuden vähenemistä havaitaan vain leikkauksen päivänä. Dabigatraanin imeytyminen jatkuu nopeasti, maksimipitoisuus saavutetaan 2 tuntia nielemisen jälkeen. Se liittyy plasman proteiineihin 34 - 35%. Dabigatraanin jakautumistilavuus on 60 - 70 litraa. Dabigatraanieteksilaatti hydrolyysin prosessissa esteraasin vaikutuksesta muuttuu täysin ja nopeasti dabigatraaniksi, joka on tärkein aktiivinen metaboliitti veren seerumissa. Dabigatraanin konjugoinnin jälkeen muodostuu 4 asyyliglukuronidien farmakologisesti aktiivista isomeeriä: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Muut metaboliitit määritetään vain käyttämällä erittäin herkkiä menetelmiä. Dabigatraani erittyy muuttumattomana, pääasiassa (85%) munuaisilla, 6% erittyy suolistoon. 168 tunnin kuluttua leimatun radioaktiivisen lääkkeen antamisesta 88 - 94% annoksesta poistuu elimistöstä. Iäkkäät potilaat, pitoisuuskäyrän alapuolella olevat alueet ovat aika ja suurin pitoisuus on korkeampi kuin nuorilla 40–60% ja 25%. Nämä muutokset liittyvät ikään liittyvään kreatiniinipuhdistuman vähenemiseen. Kun munuaisten toiminnallinen tila on häiriintynyt, pitoisuuskäyrän alapuolella oleva alue - aika ja puoliintumisaika kasvavat kreatiniinipuhdistuman mukaan.

todistus

Keuhkojen tromboembolian tai akuutin syvän laskimotromboosin hoito ja näiden sairauksien kuolemien ehkäisy; systeemisen tromboembolian, aivohalvauksen ja kardiovaskulaarisen kuolleisuuden vähentäminen eteisvärinästä kärsivillä potilailla; laskimotromboembolian ehkäisy ortopedisten operaatioiden jälkeen; keuhkoembolian tai toistuvan syvän laskimotromboosin ja näiden sairauksien kuoleman estäminen.

Dabigatraanieteksilaatin käyttö ja annos

Dabigatraanieteksilaatti otetaan suun kautta. Päivittäinen annos on 110 - 300 mg todisteiden mukaan; lääke otetaan 1 - 2 kertaa päivässä; hoito-ohjelma ja käyttöaika riippuvat kliinisestä tilanteesta ja käyttöaiheista. Jos on tarpeen jakaa dabigatraanieteksilaattia ja aktiivisia P-glykoproteiinin (kinidiini, amiodaroni, verapamiili) estäjiä sekä munuaisten toiminnallisen tilan kohtalaisen heikentymistä (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml / min), yli 75-vuotiailla tai historian potilailla ruoansulatuskanavan verenvuotoa on säädettävä annostusohjelmalla. Siirtyminen dabigatraanista antikoagulanttien parenteraaliseen antamiseen ja päinvastoin, samoin kuin dabigatraanieteksilaatin käyttö K-vitamiiniantagonistien saantiin ja päinvastoin olisi suoritettava erityisjärjestelmän mukaisesti kliinisestä tilanteesta ja käyttöaiheista riippuen.
Käytä dabigatraanieteksilaattia varoen, kun olosuhteet ovat lisääntyneet. Kun käytät dabigatraanin eteksilaattia, mahdollinen paikannuksen vuotaminen. Verenpaineen aleneminen verenpaineen laskussa on hemoglobiinin tai hematokriitin väheneminen veressä, ja sen vuoksi on syytä etsiä verenvuotoa. Lääkkeen liiallisen antikoagulanttiaktiivisuuden havaitsemiseksi on tarpeen suorittaa testit trombiinin tai ecarinovin hyytymisaikojen määrittämiseksi. Kun nämä testit eivät ole käytettävissä, on tarpeen käyttää testiä aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan määrittämiseksi.
Vastaanotto dabigatraanieteksilaatti on peruutettava akuutin munuaisten vajaatoiminnan myötä.
Munuaisten toiminnan väheneminen (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml / min), ikä yli 75 vuotta, P-glykoproteiinin inhibiittorin yhdistetty käyttö voi johtaa lääkkeen seerumitason nousuun. Näiden tekijöiden (jopa yksi) esiintyminen voi lisätä verenvuotoriskiä.
Dronedaronia ja dabigatraania ei ole suositeltavaa käyttää yhdessä.
Dabigatraanieteksilaatin ja seuraavien lääkkeiden yhteinen käyttö voi lisätä verenvuotoriskiä: hepariinijohdannaiset, fraktioimaton hepariini (paitsi valtimo- tai laskimokatetrin ylläpitoon vaadittavat annokset), fondaparinuuksinatrium, pienimolekyylipainoiset hepariinit, glykoproteiini GP IIb: n estäjät ja ravintoaineet., tikagrelori, dekstraani, tiklopidiini, rivaroksabaani, P-glykoproteiinin estäjät (takrolimuusi, itrakonatsoli, syklosporiini, nelfinaviiri, ritonavi) Sakinaviiri), K-vitamiinin antagonistit, muut antikoagulantit, verihiutaleiden vastaista lääkitystä (mukaan lukien aspiriini ja klopidogreeli), ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjä.
Kun verenvuotoriski on lisääntynyt (esimerkiksi äskettäin laaja trauma, biopsia, bakteeri-endokardiitti), on tarpeen seurata potilaan tilaa vuotojen merkkien ajoissa havaitsemiseksi.
Fibrinolyyttisten aineiden käyttöä voidaan harkita vain trombiinin normaaleissa arvoissa, ekarinovogo-hyytymisaika, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika.
Potilaat, jotka saavat lääkkeen, lisäävät verenvuotoriskiä invasiivisten toimenpiteiden tai kirurgisten toimenpiteiden aikana. Siksi dabigatraanieteksilaatti on poistettava vähintään yksi päivä ennen tilansa pitämistä. Ennen laajamittaisten, täydellistä hemostaasia vaativien toimenpiteiden suorittamista tai potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski, lääkitys on lopetettava 2-4 päivää ennen leikkausta. Sinun on tiedettävä, että dabigatraanin puhdistumaa voidaan pidentää munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa. Dabigatraanieteksilaatti on vasta-aiheinen vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml / min), mutta jos lääkettä käytetään edelleen, se on peruutettava vähintään 5 päivää ennen leikkausta. Dabigatraanieteksilaatin vastaanotto on lopetettava tilapäisesti leikkauksen aikana. Kirurgisia toimenpiteitä suositellaan suorittamaan aikaisintaan 12 tuntia dabigatraanieteksilaatin viimeisen annoksen jälkeen, jos tällainen mahdollisuus on olemassa. Verenvuotoriski kasvaa, jos leikkausta ei voi viivästyttää. Arvioi tässä tapauksessa hätätoimenpiteiden tarpeen ja verenvuotoriskin suhde.
Menettelyt, kuten spinaalianestesia, voivat myös vaatia täydellisen hemostaasin palauttamisen. Toistuvan tai traumaattisen selkärangan puhkeamisen ja epiduraalisen katetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä epiduraalisen verenvuodon tai selkärangan verenvuodon riski voi kasvaa. Lääkkeen ensimmäistä annosta ei tule käyttää ennen kuin 2 tuntia katetrin poistamisen jälkeen. Potilaita on seurattava, jotta voidaan välttää neurologiset oireet, jotka voivat aiheutua epiduraalisesta hematomasta tai selkärangan verenvuodosta.
Käytä dabigatraanieteksilaattia varoen ajoneuvojen kuljettajille ja ihmisille, joiden ammatit liittyvät lisääntyneeseen keskittymiseen ja psykomotoriseen nopeuteen.

Vasta

yliherkkyys; hemorraginen diathesis; kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto; spontaani tai farmakologisesti indusoitu hemostaasin heikentyminen; vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml / min); elinten vaurioituminen kliinisesti merkittävän verenvuodon seurauksena (mukaan lukien hemorraginen aivohalvaus kuuden kuukauden aikana ennen hoidon alkua); pahanlaatuisten kasvainten esiintyminen, joilla on suuri verenvuotoriski; huomattava riski suuresta verenvuodosta äskettäin tai jo olemassa olevista maha-suolikanavan haavaumista; äskettäiset selkärangan tai aivojen leikkaukset tai silmäleikkaukset, äskettäin tapahtunut kallonsisäinen verenvuoto, viimeiset selkäytimen tai aivojen vauriot; synnynnäiset arteriovenoosi-viat; verisuonten aneurysmat tai suuret intraserebraaliset tai intravertebriset verisuonihäiriöt; epäillään tai esiintyy ruokatorven suonikohjuja; ketokonatsolin jakaminen systeemiseen käyttöön, itrakonatsoli, syklosporiini, dronedaroni, takrolimuusi; muiden antikoagulanttien, mukaan lukien pienimolekyylipainoiset hepariinit (daltepariini, enoksapariini ja muut), fraktioimattoman hepariinin, suun kautta otettavien antikoagulanttien (rivaroksabaani, varfariini, apiksabaani ja muut), hepariinijohdannaisten (fondaparinuuksin ja muiden) käyttö lukuun ottamatta syytä syy syynä syyn siirron syystä jos käytetään ei-fraktioitua hepariinia annoksissa, jotka ovat välttämättömiä valtimo- tai keskisyöväkatetrin ylläpitämiseksi; proteesin sydämen venttiilin läsnäolo; maksan vajaatoiminta ja maksan patologia, jotka voivat vaikuttaa eloonjäämiseen; 18-vuotiaita (kliinisiä tietoja ei ole).

Rajoituksia

Tilanteet, jotka lisäävät verenvuotoriskiä: kohtalaisen pienentynyt munuaisfunktio (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml / min), 75-vuotiaat ja sitä vanhemmat, jakavat P-glykoproteiinin estäjät (muut kuin kontraindikaatioissa mainitut), synnynnäiset tai saadut veren hyytymisjärjestelmän sairaudet, alle 50 kg, trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriöt, asetyylisalisyylihapon, ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien, kloonin samanaikainen käyttö pidogreeli, selektiiviset norepinefriinin takaisinoton estäjät sekä muut lääkkeet, joiden käyttö voi häiritä hemostaasia; bakteriaalinen endokardiitti, äskettäinen laaja trauma tai biopsia, gastriitti, ruokatorven tulehdus tai gastroesofageaalinen refluksitauti.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Tietoja dabigatraanieteksilaatin käytöstä raskauden aikana ei ole saatavilla. Tuntematon riski ihmisillä. Negatiivisia vaikutuksia vastasyntyneiden synnytyksen jälkeiseen kehitykseen tai kokeellisten tutkimusten hedelmällisyyttä ei ole osoitettu. Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on käytettävä luotettavia ehkäisymenetelmiä, jotta raskauden alkaminen voidaan estää lääkehoidon aikana. Raskauden aikana lääkkeen käyttö on lopetettava, paitsi jos äidille tarkoitettu hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski. Kun hoidetaan dabigatraanilla eteksilaattia, imetys on lopetettava.

Dabigatraanieteksilaatin sivuvaikutukset

Veri ja verenkiertojärjestelmä: trombosytopenia, anemia, verenvuoto, hematooma, haavan verenvuoto.
Hermosto: kallonsisäinen verenvuoto.
Immuunijärjestelmä: yliherkkyysreaktiot, kuten ihottuma, kutina, nokkosihottuma, bronkospasmi.
Ruoansulatuskanavan: verenvuoto peräsuolesta, ruuansulatuskanavan verenvuoto, peräpukamat verenvuoto, ripuli, vatsakipu, dyspepsia, haavaumia limakalvojen ruoansulatuskanavassa, pahoinvointi, gastroesofageaalinen refluksitauti, gastroezofagit, oksentelu, lisätä transaminaasit, dysfagia, hyperbilirubinemia, rikkoo maksan toiminta.
Hengityselimet: hemoptysis, nenäverenvuoto.
Lihas- ja liikuntaelinjärjestelmä: hemartroosi.
Urogenitaalijärjestelmä: hematuria, urogenitaalinen verenvuoto.
Iho ja ihonalainen kudos: ihon verenvuotoinen oireyhtymä.
Menetelmien vauriot, myrkyllisyys ja komplikaatiot: verenvuoto katetrin kiinnittämispaikasta, verenvuoto pistoskohdasta, verenvuoto kirurgisesta pääsypaikasta, traumaattinen hematoma, verenvuoto haavan hoidon jälkeen, haematoma haavan käsittelyn jälkeen, haavaeritys, haavan erittyminen, haavan erittyminen, haavan erittyminen haavan jälkeen, leikkauksen jälkeinen anemia, haavanpoisto, haavanhoiton jälkeinen valuma.

Yhteisvaikutukset dabigatraanieteksilaatti muiden aineiden kanssa

Dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö lääkkeiden kanssa (mukaan lukien K-vitamiiniantagonistit), jotka vaikuttavat hyytymisprosessiin tai hemostaasiin, voivat merkittävästi lisätä verenvuotoriskiä.
Dabigatraanieteksilaatti on kuljetusmolekyylin P-glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinien estäjien (verapamiili, amiodaroni, dronedaroni, kinidiini, klaritromysiini, ketokonatsoli systeemiseen käyttöön, ulipristal, tikagrelori, takrolimuusi, syklosporiini) yhdistetty käyttö lisää dabigatraanin pitoisuutta seerumissa.
Dabigatraanieteksilaatti ei ole kliinisesti merkittävä P-glykoproteiinin estäjä. Farmakokineettistä vuorovaikutusta ei havaittu jakamalla dabigatraanieteksilaattia ja digoksiinia, joka on P-glykoproteiinin substraatti. Vandetanibi, jonka erittyminen tapahtuu P-glykoproteiinitransporterin kanssa, voi lisätä dabigatraanieteksilaatin pitoisuutta plasmassa.
On välttämätöntä välttää dabigatraanieteksilaatin jakamista P-glykoproteiinin indusoijien (rifampisiini, karbamatsepiini, mäkikuisma ja muut) kanssa, koska dabigatraanin vaikutus vähenee.
Kun jaetaan dabigatraanieteksilaattia ja asetyylisalisyylihappoa, klopidogreeli lisää verenvuotoriskiä.
Pantoprasoli ja muut protonipumpun estäjät vähentävät pitoisuuskäyrän aluetta - dabigatraanieteksilaatin aikaa.

yliannos

Dabigatraanieteksilaatin yliannostuksen myötä hemorragisia komplikaatioita voi kehittyä. Lääkkeen poistaminen, oireenmukaisen hoidon suorittaminen; on suositeltavaa varmistaa riittävä diureesi; suorittaa kiertävän veren tilavuuden ja kirurgisen hemostaasin täydentämisen; tuoreen jäädytetyn plasman siirto tai tuoreen kokoveren käyttö on mahdollista; rekombinantti tekijä VIIa tai konsentraatit II, IX tai X aktivoituneen protrombiinikompleksin hyytymistekijöitä tai konsentraatteja voidaan käyttää; trombosytopeniaa varten voidaan harkita verihiutaleiden massan käyttöä; lääke voidaan eliminoida hemodialyysin aikana, mutta kliiniset kokemukset dialyysistä yliannostuksessa ovat rajalliset; spesifinen vastalääke puuttuu.

Dabigatraanieteksilaatti (Dabigatraanieteksilaatti)

Sisältö

Rakenteellinen kaava

Venäjän nimi

Aineen latinankielinen nimi Dabigatraneteksilaatti

Kemiallinen nimi

Etyyli 3-<[(2-<[(4-fenyyli) amino] metyyli> -1-metyyli-1 H-bentsimidatsol-5-yyli) karbonyyli] (pyridin-2-yyliamino) propanoaatti (mesylaattina)

Bruttokaava

Farmakologinen aineosa Dabigatraanieteksilaatti

Nosologinen luokitus (ICD-10)

CAS-koodi

Aineen ominaisuudet Dabigatraneteksilaatti

Suora trombiinin estäjä.

Dabigatraanieteksilaatti mesilaatti - kelta-valkoisesta keltaiseksi jauheeksi. Kyllästetyssä liuoksessa veteen liukoisuus on 1,8 mg / ml. Liukenee helposti metanoliin, liukenee lievästi etanoliin ja liukenee huonosti isopropanoliin. Molekyylipaino - 723,86 (mesylaatti); 627,75 (emäs).

farmakologia

Dabigatraanieteksilaatti on dabigatraanin aktiivisen muodon pienimolekyylipainoinen, ei-farmakologisesti aktiivinen prekursori. Dabigatraanin nauttimisen jälkeen eteksilaatti imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavaan ja muuttuu dabigatraaniksi maksassa ja veriplasmassa hydrolyysillä, jota esteraasit katalysoivat. Dabigatraani on voimakas kilpaileva, palautuva suora trombiinin ja veriplasman vaikuttavan aineen estäjä. Koska trombiini (seriiniproteaasi) muuntaa fibrinogeenin fibriiniksi hyytymisen aikana, trombiinin aktiivisuuden estäminen estää trombin muodostumisen. Dabigatraanilla on estävä vaikutus vapaaseen trombiiniin, trombiini sitoutuu fibriinihyytymään ja trombiinin indusoimaan verihiutaleiden aggregaatioon. Kokeellisissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin erilaisia ​​tromboosimalleja in vivo ja ex vivo, antitromboottinen vaikutus ja dabigatraanin antikoagulanttivaikutus iv-antamisen ja dabigatraanieteksilaatin jälkeen varmistettiin oraalisen antamisen jälkeen. Määritettiin suora korrelaatio dabigatraanin pitoisuuden veriplasmassa ja antikoagulanttivaikutuksen vakavuuden välillä. Dabigatraani pidentää APTT: tä, ekarinovo-hyytymisaikaa (EVS) ja trombiiniaikaa (TV).

Venoosisen tromboembolian (VTE) ehkäisy suurten nivelten endoproteesien jälkeen

Kliinisten tutkimusten tulokset ortopedisten leikkausten kohteena olevilla potilailla - polven ja lonkkanivelen artroplastia - vahvistivat hemostaasiparametrien säilymisen ja 75 tai 110 mg: n dabigatraanieteksilaatin vastaavuuden 1-4 tunnin kuluttua leikkauksesta ja sen jälkeen pidettävä 150 tai 220 mg: n annos kerran päivässä. 6–10 päivää (leikkauksella polvinivelessä) ja 28–35 päivää (lonkkanivelessä) verrattuna enoksapariininatriumiin annoksella 40 mg 1 kerran päivässä, jota käytettiin leikkausta edeltävänä ja sen jälkeen.

Dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen vaikutuksen vastaavuus todettiin, kun käytettiin 150 tai 220 mg: a verrattuna natrium enoksapariiniin annoksella 40 mg vuorokaudessa arvioitaessa päätulostetta, joka sisältää kaikki VTE-tapaukset ja kaikki syyt.

Aivohalvauksen ja systeemisen tromboembolian ehkäisy potilailla, joilla on eteisvärinä

Pitkä, keskimäärin noin 20 kuukautta, käyttö potilailla, joilla oli eteisvärinä ja kohtalainen tai suuri aivohalvauksen tai systeemisen tromboembolian riski, osoitettiin, että dabigatraanieteksilaatti annoksella 110 mg, joka annettiin 2 kertaa päivässä, ei ollut heikompi kuin varfariini aivohalvauksen ja systeemisen estämisen estämiseksi. tromboembolia potilailla, joilla on eteisvärinä; myös dabigatraaniryhmässä havaittiin intrakraniaalisen verenvuodon riskin vähenemistä ja yleistä verenvuotoa. Suuremman annoksen (150 mg 2 kertaa vuorokaudessa) käyttö vähensi merkittävästi iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen riskiä, ​​kardiovaskulaarista kuolleisuutta, kallonsisäistä verenvuotoa ja verenvuotojen yleistä esiintymistiheyttä varfariiniin verrattuna. Dabigatraanin pienemmälle annokselle on ominaista merkittävästi pienempi suurten verenvuotojen riski varfariiniin verrattuna.

Neto-kliininen vaikutus arvioitiin määrittämällä yhdistetty loppupiste, mukaan lukien aivohalvaus, systeeminen tromboembolia, keuhkojen tromboembolia, akuutti sydäninfarkti, kardiovaskulaarinen kuolleisuus ja suuri verenvuoto.

Näiden tapahtumien vuotuinen esiintyvyys dabigatraanieteksilaattia saaneilla potilailla oli pienempi kuin varfariinia saaneilla potilailla.

Maksan toiminnan laboratorioparametrien muutoksia dabigatraanieteksilaatilla hoidetuilla potilailla havaittiin vertailukelpoisella tai pienemmällä taajuudella kuin varfariinia saaneilla potilailla.

Tromboembolian ehkäiseminen potilailla, joilla on proteesin sydämen venttiilit

Kliinisissä tutkimuksissa dabigatraanin ja varfariinin toisen vaiheen käytöstä potilailla, joilla on leikkaus sydänventtiilin korvaamiseksi mekaanisella proteesilla (äskettäiset toiminnot ja leikkaukset, jotka on tehty yli 3 kuukautta sitten), havaittiin tromboembolian ja kokonaisvuodon lisääntyminen (pääasiassa pienen verenvuodon vuoksi). ) potilailla, jotka saavat dabigatraanieteksilaattia. Varhaisessa postoperatiivisessa jaksossa suuria verenvuotoja leimasi pääasiassa verenvuoto, joka aiheutui perikardiin, erityisesti potilaille, joille dabigatraanieteksilaatti määrättiin varhaisessa vaiheessa (3. päivänä) sydänventtiilien kirurgisen korvaamisen jälkeen.

Tromboemboliset komplikaatiot ja verenvuoto potilailla, joilla on proteesin sydämen venttiilit

Dabigatraanieteksilaatin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin RE-ALIGN-tutkimuksessa, jossa potilaat, joilla oli kaksoispidisiä mekaanisia proteesikynän venttiilejä (äskettäin istutettu tai istutettu yli 3 kuukautta ennen kuin potilaat olivat mukana tutkimuksessa), satunnaistettiin saamaan varfariinia tai dabigatraanieteksilaattia annoksina 150, 220 tai 300 mg kahdesti päivässä. RE-ALIGN-tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa johtuen suuremmasta tromboembolian (venttiilin tromboosi, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen hyökkäys ja sydäninfarkti) ja suurten verenvuotojen (pääasiassa leikkauksen jälkeisen perifardin effuusion, joka vaatii interventiota hemodynaamisen tasapainon palauttamiseksi) esiintymiseen dabigatraanihoitoryhmissä verrattuna varfariinihoitoryhmä. Näitä verenvuotoja ja tromboembolisia komplikaatioita havaittiin sekä potilailla, jotka alkoivat ottaa dabigatraanieteksilaattia kolmen päivän kuluessa mekaanisen venttiilin istutuksesta, että potilaille, joille venttiilit istutettiin yli 3 kuukautta ennen tutkimukseen sisällyttämistä. Tässä suhteessa dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on mekaaniset venttiiliproteesit (ks. "Vasta-aiheet").

Dabigatraanieteksilaatin käyttöä tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisyyn potilailla, joilla on eteisvärinä tai muissa sylinterisydänsairauksien, mukaan lukien sydänventtiilin bioproteesi, esiintyminen ei ole tutkittu eikä sitä suositella.

Akuutin syvän laskimotromboosin ja / tai keuhkojen tromboembolian (PE) hoito ja näiden tautien aiheuttamien kuolemantapausten ehkäiseminen

Kliinisissä tutkimuksissa akuutilla THV: llä ja / tai keuhkoembolialla hoidetuilla potilailla, jotka saivat alun perin parenteraalista hoitoa vähintään 5 vuorokauden ajan, varmistettiin, että dabigatraanieteksilaatti annoksella 150 mg, joka annettiin 2 kertaa päivässä, ei ollut heikompi kuin varfariinin tehokkuuden vähentämisessä. toistuvien oireenmukaisten THV: n ja / tai keuhkoembolian ja näiden tautien aiheuttamien kuolemien esiintymistiheys 6 kuukauden hoitojakson aikana. Dabigatraanieteksilaatilla hoidetuilla potilailla verenvuotoa havaittiin harvemmin kuin varfariinia saaneilla potilailla.

Sydäninfarktin esiintyvyys kaikissa meneillään olevissa VTE-tutkimuksissa kaikissa hoitoryhmissä oli alhainen.

Maksan toiminnan indikaattorit. Tutkimuksissa, joissa käytettiin aktiivisia vertailulääkkeitä, mahdolliset muutokset maksan toimintaparametreissa tapahtuivat potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia vertailukelpoisella tai pienemmällä taajuudella kuin varfariinia saaneilla potilailla. Lumelääkettä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää eroa maksan toiminnan indikaattorien muutoksissa, mahdollisesti kliinisesti merkitsevästi, dabigatraania ja lumelääkettä käyttävien ryhmien välillä.

Näiden tautien aiheuttaman toistuvan THV: n ja / tai keuhkoembolian ja kuoleman ehkäisy

Kliinisessä tutkimuksessa, joka koski toistuvia DVT- ja PE-potilaita, jotka olivat saaneet 3–12 kuukauden ajan antikoagulanttihoitoa ja jotka tarvitsivat sitä jatkaa, varmistettiin, että dabigatraanieteksilaatin hoito annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa ei ollut heikompi kuin varfariinin terapeuttinen vaikutus (p = 0,0135). Dabigatraanieteksilaatilla hoidetuilla potilailla verenvuotoa havaittiin harvemmin kuin varfariinia saaneilla potilailla.

Tutkimuksessa, jossa dabigatraanieteksilaattia verrattiin lumelääkkeeseen potilailla, jotka jo saivat K-vitamiiniantagonisteja 6–18 kuukauden ajan, todettiin, että dabigatraani oli parempi kuin lumelääke ehkäisemään uusiutuvaa oireenmukaista DVT / PELA: ta, mukaan lukien kuolemat tuntemattomasta syystä; riskin väheneminen hoidon aikana oli 92% (p 80 ml / min.

Hemodialyysiä käytettäessä potilailla, joilla ei ole eteisvärinää, havaittiin, että erittyvän lääkeaineen määrä on verrannollinen verenkierron nopeuteen. Dialyysin kesto dialysaatin virtausnopeudella 700 ml / min. oli 4 tuntia ja veren virtausnopeus oli 200 ml / min tai 350–390 ml / min. Tämä johti 50 ja 60% vapaiden ja koko dabigatraanin pitoisuuksien poistoon. Dabigatraanin antikoagulanttiaktiivisuus pieneni plasman pitoisuuksien laskun myötä, PK: n ja PD: n välinen suhde ei muuttunut.

Maksan toimintahäiriö. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (7-9 pistettä Child-Pugh-asteikolla) dabigatraanin pitoisuus veriplasmassa ei muuttunut verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa.

Kehon paino Tutkimuksissa dabigatraanipitoisuudet yli 100 kg painavilla potilailla olivat noin 20% pienemmät kuin 50–100 kg painavilla potilailla. Useimpien (80,8%) potilaiden paino oli ≥50–12 kuukautta 4936, 4939 ja 5193 potilaalla, yli 24 kuukautta 2387, 2405 ja 2470 potilasta, keskimääräinen altistus 20,5; 20,3 ja 21,3 kuukautta, henkilötyövuosia 10 242; 10,261 ja 10,659.

Lääkkeiden käytön lopettaminen tutkimuksessa RE-LY

Hoidon lopettamiseen johtaneiden haittavaikutusten esiintyvyys oli 21% potilailla, jotka käyttivät dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella ja 16%: lla varfariinia saaneilla. Yleisimmät dabigatraanieteksilaatin käytön lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat verenvuoto ja ruoansulatuskanavan tapahtumat (esim. Dyspepsia, pahoinvointi, ylävatsakipu, ruoansulatuskanavan verenvuoto, ripuli).

Tiedot 110 mg dabigatraanieteksilaatin annoksesta ovat rajalliset, koska tätä annosta ei ole hyväksytty käytettäväksi tähän käyttöaiheeseen.

Alla on tietoja RE-LY-tutkimuksessa esiintyvistä suurista verenvuodoista hoidon aikana. Suuri verenvuoto määritettiin verenvuotoksi, johon liittyi yksi tai useampi seuraavista oireista: hemoglobiinipitoisuuden lasku ≥ 2 g / dl, verensiirto ≥ 2 yksikköä punasoluja, verenvuoto elintärkeällä alueella tai kuolemaan johtava tulos. Intrakraniaalista verenvuotoa olivat intraserebraalinen (hemorraginen aivohalvaus), subarahhnoidinen ja subduraalinen verenvuoto.

Vahvistetut tapaukset suurista verenvuodoista potilailla 1 hoidon aikana

Otsikon vieressä ilmoitettiin potilaiden määrä, joille todettiin suuria verenvuotoja, kun käytettiin dabigatraanieteksilaattia annoksella 150 mg; suluissa - tämän verenvuodon tiheys prosentteina 100 henkilötyövuotta kohti (%) 2; erotetaan pilkulla - samanlaisia ​​tietoja varfariinia käyttävien potilaiden ryhmässä; tämän jälkeen dabigatraanieteksilaatin / varfariinin riskisuhde (95% CI).

Dabigatraanieteksilaattia annettiin 150 mg: lla 6059 potilasta, varfariinia - 5998 potilasta.

Suuri verenvuoto 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniaalinen verenvuoto 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorraginen aivohalvaus 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Muita intrakraniaalisen verenvuototyyppejä: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Ruoansulatuskanavan verenvuoto: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Kuoleva verenvuoto 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniaalinen verenvuoto: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakraniaalinen verenvuoto 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Potilaat hoidon aikana tai 2 päivää tutkimuksen lopettamisen jälkeen. Kunkin alaryhmän suuret verenvuodot laskettiin kerran potilaalle, mutta potilaalla voi olla verenvuotoa useista alaryhmistä.

2 Tapahtumien vuosittainen esiintymistiheys 100 potilasvuotta kohti = 100 × tapahtuman / henkilövuosien osallistujien lukumäärä. Henkilötyövuosina määritettiin kumulatiivinen päivien lukumäärä, joka kului lääkkeen ensimmäisestä annoksesta tapahtuman alkamispäivään, lääkkeen viimeisen annoksen päivä + 2, kuoleman päivämäärä (mikä tahansa päivä, joka tuli ensin) kaikissa hoidetuissa potilaissa, jaettuna 365,25: lla. Saman luokan toistuvien tapahtumien tapauksessa otettiin huomioon ensimmäinen tapahtuma.

3 Määritellään verenvuotoksi, johon liittyy yksi tai useampi seuraavista oireista: hemoglobiinipitoisuuden lasku ≥ 2 g / dl, verensiirto ≥ 2 yksikköä punasoluja, verenvuoto elintärkeällä alueella tai kuolemaan johtava tulos.

4 Intrakraniaalinen verenvuoto sisälsi intraserebraalisen (hemorragisen aivohalvauksen), subarahnoidaalisen ja subduraalisen verenvuodon.

5 Väestön turvallisuuteen perustuvan hoidon aikana tehdyn analyysin tulosten mukaan.

6 Kuoleva verenvuoto: vahvisti edellä määritellyn suuren verenvuodon, jossa tutkija totesi kuolemaan johtavan lopputuloksen, jonka pääasiallinen syy oli verenvuoto.

7 Ekstrakraniaalinen kuolemaan johtava verenvuoto: suuri verenvuoto, kuten edellä on määritelty, ja kuolemantuomio, jonka pääasiallinen syy oli verenvuoto, mutta ilman tutkijan kliinistä arviointia perustuvia kallonsisäisen verenvuodon oireita.

Potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella, havaittiin korkeampi ruoansulatuskanavan verenvuoto kuin potilailla, jotka saivat varfariinia (6,6 vs. 4,2%).

Suuren verenvuodon vaara oli samanlainen, kun käytettiin dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella ja varfariinia kaikissa tärkeimmissä alaryhmissä, jotka on määritelty lähtötilanteen ominaisuuksien perusteella, lukuun ottamatta iästä, jossa esiintyi suurempia verenvuotoja, kun dabigatraanieteksilaattia käytettiin (riskisuhde 1,2; 95 % CI: 1 - 1,5) ≥75-vuotiaille potilaille.

Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset

Potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella, esiintyi enemmän ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (35 vs. 24% varfariinia saaneista potilaista). Nämä olivat tavallisesti dyspepsia (mukaan lukien vatsakipu, vatsakipu, vatsakipu ja epigastrinen epämukavuus) ja gastriitin kaltaiset oireet (mukaan lukien GERD, ruokatorven tulehdus, eroosio gastriitti, mahalaukun verenvuoto, hemorraginen gastriitti, hemorraginen eroosio gastriitti, haavauma) GIT).

RE-LY-tutkimuksessa ilmoitettiin yliherkkyydestä lääkkeille (mukaan lukien urtikaria, ihottuma ja kutina), allerginen turvotus, anafylaktinen reaktio ja anafylaktinen sokki 3: ssa.

Dabigatraanieteksilaatti annoksella 150 mg otti 2553 potilasta, varfariini - 2554 potilasta.

Suuri verenvuoto 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Kuoleva verenvuoto: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Verenvuoto elintärkeällä alueella tai elimistössä: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Hb: n pienentäminen ≥ 2 g / dl tai verensiirto ≥ 2 yksikköä kokoverestä tai punasoluista: 32 (1,3), 38 (1,5).

Raskas verenvuoto eri alueilla 2

- Intrakraniaalinen: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneaali: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Nivelen sisäinen: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulaarinen: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Ruoansulatuskanava: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitaali: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Muut: 8 (0,3), 8 (0,3).

Kliinisesti merkittävä verenvuoto, joka ei liity suuriin: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Verenvuoto: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Huomautus: Raskaan verenvuodon tapaus voi täyttää useamman kuin yhden kriteerin.

1 Potilaat, joilla on vähintään yksi suuri verenvuoto.

2 Arvioija ilmoittaa verenvuodon alueen. Potilailla voi olla verenvuotoa useammassa kuin yhdessä paikassa.

2 Luottamusväli.

Potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksena, mahdollinen ruoansulatuskanavan verenvuoto oli 3,1% (2,4% varfariinilla).

RE-MEDY- ja RE-SONATE-tutkimuksissa saatiin tietoa dabigatraanieteksilaatin käytön turvallisuudesta toistuvan DVT: n ja PE: n riskin vähentämiseksi.

RE-MEDY-tutkimus on aktiivinen kontrolloitu tutkimus (varfariini), jossa 1430 potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet suun kautta antikoagulanttia 3–12 kuukauden ajan, saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella kahdesti vuorokaudessa. RE-MEDY-tutkimukseen osallistuneilla potilailla yhdistelmähoidon kesto oli> 3 vuotta, keskimääräinen altistus oli 473 päivää.

Seuraavassa on tehty tutkimus RE-MEDY: sta verenvuodon tiheydestä.

Nimen vieressä ilmoitettiin potilaiden lukumäärä, joille, kun dabigatraanieteksilaattia annettiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa, havaittiin verenvuotoa; sulkeissa - tämän verenvuodon tiheys prosentteina; erotetaan pilkulla - samanlaisia ​​tietoja varfariinia käyttävien potilaiden ryhmässä; jäljempänä riskisuhde (95% CI) 3.

Dabigatraanieteksilaatti otettiin 150 mg: n annoksella 1430 potilaalla, varfariinilla - 1426 potilaalla.

Suuri verenvuoto 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Kuoleva verenvuoto: 0, 1 (0,1).

- Verenvuoto elintärkeällä alueella tai elimistössä: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Hb-tasojen väheneminen ≥ 2 g / dl tai verensiirto ≥ 2 yksikköä kokoverestä tai punasoluista: 7 (0,5), 16 (1,1).

Suuri verenvuoto eri alueilla 2.

- Intrakraniaalinen: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Sisäinen: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneaali: 0, 1 (0,1).

- Nivelen sisäinen: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulaarinen: 0, 4 (0,3).

- Ruoansulatuskanava: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitaali: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Muut: 2 (0,1), 4 (0,3).

Kliinisesti merkittävä verenvuoto, joka ei liity suuriin: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Verenvuoto: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Huomautus: Raskaan verenvuodon tapaus voi täyttää useamman kuin yhden kriteerin.

1 Potilaat, joilla on vähintään yksi suuri verenvuoto.

2 Arvioija ilmoittaa verenvuodon alueen. Potilailla voi olla verenvuotoa useammassa kuin yhdessä paikassa.

3 Luottamusväli.

RE-MEDY-tutkimuksessa gastrointestinaalisen verenvuodon esiintymistiheys potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella, oli 3,1% (verrattuna 2,2%: iin varfariinia käytettäessä).

RE-SONATE on lumekontrolloitu tutkimus, jossa 684 potilasta sai dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella kahdesti vuorokaudessa 6-18 kuukauden suun kautta antikoagulanttihoidon jälkeen. RE-SONATE-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yhdistelmähoidon kesto oli enintään 9 kuukautta, keskimääräinen altistusarvo oli 165 päivää.

Seuraavassa on tehty tutkimus RE-SONATE: sta verenvuodon tiheydestä.

Nimen vieressä sulkeissa ilmoitetaan, kuinka monta potilasta, kun dabigatraanieteksilaattia annettiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa, verenvuotoa, on prosentteina tämän verenvuodon prosenttiosuus, jota seuraa pilkku - samanlaisia ​​tietoja varfariinia käyttäneiden potilaiden ryhmästä, sitten - riskisuhde (95% CI) 3.

Dabigatraanieteksilaatti annoksella 150 mg otti 684 potilasta, varfariini - 659 potilasta.

Suuri verenvuoto 1: 2 (0,3), 0.

Verenvuoto elintärkeällä alueella tai elimistössä: 0, 0.

Ruoansulatuskanava: 2 (0,3), 0.

Kliinisesti merkittävä verenvuoto, joka ei liity suuriin: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Verenvuoto: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Huomautus: Raskaan verenvuodon tapaus voi täyttää useamman kuin yhden kriteerin.

1 Potilaat, joilla on vähintään yksi suuri verenvuoto.

2 Arvioija ilmoittaa verenvuodon alueen. Potilailla voi olla verenvuotoa useammassa kuin yhdessä paikassa.

3 Luottamusväli.

RE-SONATE-tutkimuksessa gastrointestinaalisen verenvuodon ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella, oli 0,7% (0,3% verrattuna lumelääkkeeseen).

Kliiniset sydäninfarktitapaukset

Aktiivisesti kontrolloiduissa tutkimuksissa VTE-potilailla todettiin kliinisesti merkittävän sydäninfarktin esiintyvyyden lisääntymistä potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia [20 (0,66 potilasta 100 vuotta)] kuin varfariinia saaneilla potilailla [5 (0,17 100 potilasvuotta kohti]]. Lumekontrolloidussa tutkimuksessa ei-kuolemaan johtaneiden ja kuolemaan johtaneiden kliinisesti merkittävien sydäninfarktien esiintyvyys oli samanlainen kuin potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia [1 (0,32 / 100 potilasvuotta)] ja niille, jotka saivat lumelääkettä [1 (0,34 100 potilasvuotta)].

Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset

Neljässä perustutkimuksessa potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 150 mg: n annoksella, oli samanlainen ruoansulatuskanavan haittavaikutusten esiintyvyys (24,7 vs. 22,7% varfariinia saaneilla). Dyspepsiaa (mukaan lukien vatsakipu, vatsakipu, vatsakipu ja epigastrinen epämukavuus) havaittiin 7,5%: lla dabigatraanieteksilaattia saaneista potilaista verrattuna 5,5%: iin varfariinia, gastriittia muistuttavista oireista (mukaan lukien gastriitti, GERD, ruokatorvi) erossiivinen gastriitti ja verenvuoto) havaittiin 3%: ssa tapauksista verrattuna 1,7%: iin.

Neljässä perustutkimuksessa yliherkkyys lääkkeille (mukaan lukien nokkosihottuma, ihottuma ja kutina), allerginen turvotus, anafylaktinen reaktio ja anafylaktinen sokki havaittiin 0,1%: lla dabigatraanieteksilaattia saaneista potilaista.

DVT: n ja PEH: n ehkäisy lonkkanivelproteesien jälkeen

Kahdessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, aktiivisesti kontrolloidussa dabigatraanieteksilaatin tutkimuksessa (RE-NOVATE ja RE-NOVATE II) oli 5476 potilasta. Näissä tutkimuksissa demografiset ominaisuudet olivat samanlaisia ​​sekä tutkimusten että hoitoryhmien välillä. Noin 45,3% potilaista oli miehiä, keski-ikä oli 63,2 vuotta. Suurin osa potilaista oli valkoihoinen (96,1%), 3,6% mongoloidi ja 0,3% negroidi, keskimääräinen Cl-kreatiniini 92 ml / min.

Verenvuototapaukset tutkimuksissa RE-NOVATE ja RE-NOVATE II luokiteltiin suuriksi verenvuotoiksi, jos ne täyttivät ainakin yhden seuraavista kriteereistä: kuolemaan johtava verenvuoto; oireinen verenvuoto elintärkeällä alueella tai elimistössä (silmänsisäinen, intrakraniaalinen, intraspinaalinen tai retroperitoneaalinen verenvuoto); verenvuoto, joka aiheuttaa Hb-tason vähenemisen ≥ 2 g / dl (1,24 mmol / l) tai enemmän; tuloksena on 2 tai useamman kokonaisveren tai punasolujen siirto; hoito on lopetettava; uudelleen.

RE-NOVATE-tutkimuksessa dabigatraanieteksilaatin tehokkuuden arvioimiseksi DVT: n ja PE: n ehkäisyssä lonkkanivelen vaihtokirurgiassa hoidetuilla potilailla dabigatraanieteksilaattia verrattiin 75 mg: lla suun kautta 1–4 tuntia leikkauksen jälkeen ja sitten 150 mg kerran päivässä., dabigatraanieteksilaatti annoksella 110 mg suun kautta 1–4 tunnin kuluttua leikkauksesta ja 220 mg kerran vuorokaudessa ja natriumoksidiinia, kun annos 40 mg kerran vuorokaudessa, ennen hoitoa. Tutkimuksessa RE-NOVATE II, jolla arvioitiin dabigatraanieteksilaatin tehokkuutta DVT: n ja PE: n ehkäisyssä, lonkkanivelen vaihdon aikana leikkaavilla potilailla dabigatraanieteksilaattia verrattiin 110 mg: n annoksella suun kautta 1–4 tuntia leikkauksen jälkeen ja sitten 220 mg kerran vuorokaudessa. Enoksapariininatrium s / c 40 mg kerran vuorokaudessa alkaen leikkausta edeltävästä illasta. RE-NOVATE- ja RE-NOVATE II -tutkimuksissa 28–35 päivän potilaat saivat dabigatraanieteksilaattia tai enoksapariininatriumia, jonka keskimääräinen altistus oli 33 päivää.

Alla on tietoja, jotka osoittavat potilaiden määrän, joilla on ollut verenvuotoa tutkimuksissa RE-NOVATE ja RE-NOVATE II. Nimen vieressä on niiden potilaiden lukumäärä, joille todettiin verenvuotoa dabigatraanieteksilaatin käytön aikana; sulkeissa - tämän verenvuodon tiheys prosentteina; pilkulla erotetut - samanlaiset tiedot potilailla, jotka käyttivät enoksapariininatriumia.

RE-NOVATE-tutkimuksessa verenvuototapaukset

Dabigatraanieteksilaattia annettiin 220 mg: n annoksella 1146 potilasta, enoksapariininatriumia - 1154 potilasta.

Suuri verenvuoto: 23 (2), 18 (1.6).

Kliinisesti merkitsevä vähäinen verenvuoto: 48 (4,2), 40 (3,5).

Mikä tahansa verenvuoto: 141 (12,3), 132 (11,4).

Verenvuototapaukset tutkimuksessa RE-NOVATE II

Dabigatraanieteksilaatti annoksella 220 mg otti 1010 potilasta, enoksapariininatriumia - 1003 potilasta.

Suurin verenvuoto: 14 (1,4), 9 (0,9).

Kliinisesti merkitsevä vähäinen verenvuoto: 26 (2,6), 20 (2).

Kaikki verenvuoto: 98 (9,7), 83 (8.3).

Kahdessa tutkimuksessa suurten ruoansulatuskanavan verenvuotojen ilmaantuvuus dabigatraanieteksilaatilla ja enoksapariininatriumilla hoidetuilla potilailla oli sama (0,1%), minkä tahansa ruoansulatuskanavan verenvuoto oli 1,4% dabigatraanieteksilaatin annoksella 220 mg ja 0 mg. 9% - enoksapariininatriumin kanssa.

Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset

Kahdessa tutkimuksessa gastrointestinaalisten haittavaikutusten esiintyvyys potilailla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia annoksena 220 mg, ja enoksapariininatrium oli 39,5% ja 39,5%. Dyspepsia (mukaan lukien vatsakipu, vatsakipu, vatsakipu ja epigastrinen epämukavuus) todettiin 4,1%: lla potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia annoksena 220 mg, ja 3,8%: lla enoksapariininatriumia saaneista potilaista; gastriitin kaltaiset oireet (mukaan lukien gastriitti, GERD, ruokatorvi, eroosio gastriitti ja mahalaukun verenvuoto) - 0,6 vs. 1%.

Kahdessa tutkimuksessa yliherkkyysreaktioista lääkkeelle (kuten urtikaria, ihottuma ja kutina) havaittiin 0,3%: lla potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia annoksena 220 mg.

Kliiniset sydäninfarktitapaukset

Kahdessa tutkimuksessa sydäninfarktin kehittymistä raportoitiin kahdella (0,1%) potilaalla, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia annoksena 220 mg, ja 6 (0,3%) potilaalle, jotka saivat enoksapariininatriumia.

Dabigatraanieteksilaatin markkinoille saattamisen jälkeen on havaittu muita haittavaikutuksia. Koska ilmoitukset näistä reaktioista saadaan vapaaehtoisesti epävarmasta populaatiosta, ei yleensä ole mahdollista arvioida luotettavasti niiden taajuutta tai luoda syy-yhteyttä lääkkeen vaikutukseen.

Potilailla oli seuraavat haittavaikutukset: angioedeema, trombosytopenia, ruokatorven haavauma.

vuorovaikutus

Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu maksan mikrosomaalisen hapettumisen entsyymien välityksellä, eivätkä ne ole sytokromi P450-isoentsyymien aktiivisuuden indusoijia tai estäjiä. Siksi oletetaan, että dabigatraanilla ei ole kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia lääkeaineiden kanssa, joiden metaboliaa hoitaa sytokromi P450-isoentsyymit. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa dabigatraanin ja atorvastatiinin (CYP3A4-substraatti) ja diklofenaakin (CYP2C9-substraatti) kanssa ei havaittu yhteisvaikutuksia.

Yhteisvaikutukset P-gp-inhibiittoreiden / indusoijien kanssa: P-gp-siirtomolekyylin substraatti on dabigatraanieteksilaatti-aihiolääke, mutta ei dabigatraani. Siksi yhteistä käyttöä tutkittiin P-gp-transporterin inhibiittoreiden ja indusoijien kanssa. P-gp-inhibiittorien (amiodaroni, verapamiili, kinidiini, ketokonatsoli systeemiseen käyttöön, dronedaroni, tikagrelori ja klaritromysiini) samanaikainen käyttö lisää dabigatraanin pitoisuutta veriplasmassa.

Samanaikainen käyttö P-gp-estäjien kanssa: samanaikainen käyttö tällaisten P-gp-estäjien kanssa ketokonatsolina systeemiseen käyttöön, syklosporiini, itrakonatsoli, takrolimuusi ja dronedaroni ovat vasta-aiheisia. Varovaisuutta on noudatettava, kun niitä annetaan samanaikaisesti P-gp-estäjien (esimerkiksi amiodaronin, kinidiinin, verapamiilin ja tikagrelorin) kanssa.

Amiodaroni. Samanaikaisesti käytettynä dabigatraanieteksilaattia yhdessä annoksena amiodaronia (600 mg), suun kautta otettuna, amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin, deetyyliamidaronin, imeytymisaste ja -nopeus eivät muuttuneet. AUC- ja C-arvot_max dabigatraani kasvoi noin 1,6 ja 1,5 kertaa (60 ja 50%).

Tutkimuksessa, jossa tutkittiin eteisvärinää, dabigatraanin pitoisuus kasvoi enintään 14%, verenvuotoriskin lisääntymistä ei rekisteröity. On suositeltavaa seurata sekä amiodaronia että dabigatraanieteksilaattia käyttäviä potilaita samanaikaisesti verenvuotoriskin kanssa, erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (lievästä tai kohtalaisen vakavaan).

Dronedaroni. Kun dabigatraanieteksilaattia ja dronedaronia käytettiin samanaikaisesti 400 mg: n kerta-annoksena, AUC _{0 - ∞} ja C_max dabigatraani kasvaa 2,1 ja 1,9 kertaa (114 ja 87%) ja dronedaronin toistuvan käytön jälkeen annoksella 400 mg vuorokaudessa - 2,4 ja 2,3 kertaa (136 ja 125%). Dronedaronin yhden ja toistuvan käytön jälkeen 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin AUC: n ottamisen jälkeen _{0 - ∞} lisääntyi 1,3 ja 1,6 kertaa. Dronedaron ei vaikuttanut lopulliseen T_1/2 ja dabigatraanin munuaispuhdistuma. Dabigatraanieteksilaatin ja dronedaronin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Tikagrelori. Kun dabigatraanieteksilaatin kerta-annos (75 mg) on ​​käytetty samanaikaisesti tikagrelorin (180 mg) AUC-arvojen kanssa _{0 - ∞} ja C_max dabigatraanin määrä nousi 1,73 ja 1,95 kertaa (73 ja 95%). Todagrelorin (90 mg kahdesti vuorokaudessa) toistuvan antamisen jälkeen tämä dabigatraanipitoisuuden nousu (AUC-arvo) _{0 - ∞} ja C_max) väheni vastaavasti 1,56 kertaa (jopa 56%) ja 1,46-kertaiseksi (jopa 46%: iin).

Dabigatraanin pitoisuus terveillä vapaaehtoisilla kasvoi 1,26-kertaiseksi (jopa 26%: iin) yhdistettynä tikagreloriin vakaan tilan ollessa tai 1,49-kertaiseksi (jopa 49%), kun käytettiin ticagrelorin latausannosta yhdessä dabigatraanieteksilaatin yhdistelmähoidon kanssa. mg kahdesti päivässä. Konsentraation lisääntyminen oli vähemmän selvää, jos tikagrelorin latausannos (180 mg) otettiin 2 tuntia dabigatraanin ottamisen jälkeen (jopa 27%). Tikagrelorin ja 110 mg dabigatraanieteksilaatin (vakaan tilan) yhdistelmähoito (180 mg) lisäsi AUC-arvoja _{τ ss} ja C_{max, ss} dabigatraania 1,49 ja 1,65 kertaa (+49 ja 65%) verrattuna dabigatraanieteksilaatin käyttöön. Jos annostus 180 mg tikagreloria annettiin 2 tuntia 110 mg dabigatraanieteksilaatin nauttimisen jälkeen (vakaan tilan ollessa kyseessä), AUC: n nousuaste _{τ ss} ja C_{max, ss} dabigatraanipitoisuus laski 1,27-kertaiseksi ja 1,24-kertaiseksi (+ 27% ja 24%) verrattuna dabigatraanieteksilaatin käyttöön. 90 mg tikagrelorin annostus 2 kertaa päivässä (ylläpitoannos) 110 mg dabigatraanieteksilaatilla lisäsi korjattuja AUC-arvoja _{τ ss} ja C_{max, ss} 1,26 ja 1,29 kertaa verrattuna vain dabigatraanieteksilaatin käyttöön.

Verapamil. Kun dabigatraanieteksilaattia käytetään samanaikaisesti verapamiilin kanssa, annettuna oraalisesti, C: n arvot_max ja dabigatraanin AUC lisääntyivät käyttöajan ja LF-verapamiilin mukaan.

Suurin dabigatraanivaikutuksen nousu havaittiin käytettäessä ensimmäistä verapamiiliannosta LF: ssä välittömästi vapauttamalla, jota käytettiin 1 tunti ennen dabigatraanieteksilaatin ottamista (C t_max nousi 180%, AUC-arvo 150%). Kun LF-verapamiilia käytetään hitaasti vapauttamalla, tämä vaikutus väheni asteittain (C_max lisääntynyt 90%, AUC-arvo 70%) sekä verapamiilin moninkertaisten annosten t_max lisääntyi 60%, AUC-arvo 50%), mikä selittyy P-gp: n induktiolla ruoansulatuskanavassa pitkällä verapamiilin käytöllä.

Kun verapamiilia käytetään 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin ottamisen jälkeen, kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu (C)_max 10% ja AUC 20%), koska 2 tunnin kuluttua dabigatraani imeytyy kokonaan.

Tutkimuksessa, jossa tutkittiin eteisvärinää, dabigatraanin pitoisuus kasvoi enintään 21%, verenvuotoriskin lisääntymistä ei rekisteröity.

Tietoja parenteraalisesti annetun dabigatraanieteksilaatin ja verapamiilin vuorovaikutuksesta puuttuu; ei odotettavissa kliinisesti merkittävää vuorovaikutusta.

Ketokonatsolia. Ketokonatsoli systeemiseen käyttöön 400 mg: n kerta-annoksen jälkeen lisää AUC-arvoa _{0 - ∞} ja C_max dabigatraania noin 2,4 kertaa (138 ja 135%) ja ketokonatsolin toistuvan annon jälkeen annoksella 400 mg päivässä - noin 2,5 kertaa (153 ja 149%). Ketokonatsoli ei vaikuttanut T: hen_max ja lopullinen T_1/2. Dabigatraanieteksilaatin ja ketokonatsolin samanaikainen käyttö systeemiseen käyttöön on vasta-aiheista.

Klaritromysiini. Kun klaritromysiiniä käytettiin samanaikaisesti 500 mg: n annoksella 2 kertaa vuorokaudessa dabigatraanieteksilaatin kanssa, kliinisesti merkittävää farmakokineettistä vuorovaikutusta ei havaittu (C_max lisääntyi 15%, AUC-arvo 19%).

Kinidiini. AUC-arvot _{τ ss} ja C_{max, ss} dabigatraania, kun sitä käytetään 2 kertaa vuorokaudessa, kun kinidiinia annetaan samanaikaisesti 200 mg: n annoksella 2 tunnin välein, kunnes saavutetaan kokonaisannos 1000 mg, se kasvoi keskimäärin 53 ja 56%.

Yhteisvaikutuksia itrakonatsolin, takrolimuusin ja syklosporiinin kanssa ei ole tutkittu, mutta in vitro -tietojen perusteella voimme odottaa samanlaista vaikutusta sekä vuorovaikutusta ketokonatsolin kanssa. Näiden P-gp-inhibiittorien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Samanaikainen käyttö substraattien kanssa P-gp: lle

Digoksiini. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 tervettä henkilöä, määrättäen samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia digoksiinin kanssa, digoksiinin pitoisuutta ja dabigatraanin pitoisuuden kliinisesti merkittäviä muutoksia ei havaittu. Kun dabigatraanieteksilaattia käytetään samanaikaisesti digoksiinin kanssa, joka on P-gp: n substraatti, farmakokineettistä vuorovaikutusta ei havaittu. Dabigatraani tai dabigatraanieteksilaatti-aihiolääke eivät ole kliinisesti merkittäviä P-gp: n estäjiä.

Samanaikainen käyttö P-gp-induktoreiden kanssa

Dabigatraanieteksilaatin ja P-gp-induktorien samanaikaista käyttöä tulee välttää, koska yhdistetty käyttö vähentää dabigatraanin vaikutuksia (ks. ”Varotoimet”).

Rifampisiinin. Testin indusoijan rifampisiinin alustava käyttö 600 mg: n vuorokaudessa 7 vuorokauden annoksena johti dabigatraanin vaikutusten vähenemiseen. Rifampisiinin peruuttamisen jälkeen tämä induktiivinen vaikutus laski, 7. päivänä dabigatraanin vaikutus oli lähellä alkuperäistä tasoa. Seuraavien 7 päivän aikana dabigatraanin biologista hyötyosuutta ei havaittu lisää.

7 päivän hoidon jälkeen rifampisiinilla annoksella 600 mg vuorokaudessa AUC _{0 - ∞} ja C_max dabigatraania vähennettiin 67 ja 66%.

Oletetaan, että muut P-gp-induktorit, kuten mäkikuisma tai karbamaatti, voivat myös vähentää dabigatraanin pitoisuutta veriplasmassa ja käyttää varoen.

Samanaikainen käyttö verihiutaleiden vastaisen aineen kanssa

Dabigatraanieteksilaatin yhdistetty käyttö lääkkeisiin, jotka vaikuttavat hemostaasiin tai hyytymisjärjestelmään, mukaan lukien fraktioimaton hepariini, pienimolekyylipainoinen hepariini, ASA, tulehduskipulääkkeet, K-vitamiiniantagonistit, voivat merkittävästi lisätä verenvuotoriskiä.

Fraktioimaton hepariini. Voidaan käyttää annoksina, jotka ovat välttämättömiä keskisen laskimon tai valtimoiden katetrin läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi.

ASK. Dabigatraanieteksilaatin ja ASA: n samanaikaisen käytön vaikutusta verenvuotoriskiin tutkittiin potilailla, joilla oli eteisvärinä, satunnaistetussa II-vaiheen tutkimuksessa, jossa käytetään yhteistä käyttöä ASA: n kanssa. Kun tutkitaan dabigatraanieteksilaatin samanaikaista käyttöä 150 mg: n annoksella 2 kertaa vuorokaudessa ja ASA: ta eteisvärinästä kärsiville potilaille, havaittiin, että verenvuotoriski voi nousta 12%: sta 18%: iin (kun ASA: ta käytetään 81 mg: n annoksella) ja jopa 24%: aan (kun käytetään ASA: ta). annoksella 325 mg).

Tulehduskipulääkkeitä. Leikkauksen jälkeen lyhytaikaisiin kipulääkkeisiin käytettävät tulehduskipulääkkeet eivät lisänneet verenvuotoriskiä, ​​kun sitä käytettiin samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa. Tulehduskipulääkkeiden pitkäaikainen käyttö lisäsi verenvuotoriskiä noin 50%: lla sekä yhdessä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin kanssa.

NSAID-lääkkeiden kanssa (T_1/2 yli 12 tuntia).

Pienimolekyylipainoinen hepariini. Erityisiä tutkimuksia dabigatraanieteksilaatin ja pienimolekyylipainoisten hepariinien samanaikaisesta käytöstä, kuten natriumoksidiinia, ei ole tehty.

24 tuntia kolmen päivän hoidon jälkeen (40 mg kerran vuorokaudessa) enoksapariininatriumin kanssa dabigatraanin altistus oli pienempi kuin sen jälkeen, kun oli otettu 220 mg dabigatraanieteksilaattia.

Suuri anti-FXa / FII-aktiivisuus havaittiin dabigatraanieteksilaatin käytön jälkeen enoksapariininatriumilla verrattuna dabigatraanieteksilaatin hoitoon yksinään. Uskotaan, että tämä johtuu natrium-enoksapariinin vaikutuksesta eikä sillä ole kliinistä merkitystä. Muut dabigatraanin antikoagulanttivaikutuksiin liittyvät testit eivät muuttuneet merkittävästi aikaisemman enoksapariininatriumin kanssa.

Klopidogreeli. On todettu, että dabigatraanieteksilaatin ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei johda kapillaarivuodon lisäajan kasvuun verrattuna klopidogreelin monoterapiaan. Lisäksi esitetään AUC-arvot. _{τ ss} ja C_{max, ss} dabigatraani sekä veren hyytymisparametrit, joita seurattiin dabigatraanin (APTT, EMU tai TB (anti-FIIa) vaikutuksen arvioimiseksi, sekä verihiutaleiden aggregaation estoaste (klopidogreelin vaikutuksen pääindikaattori) yhdistelmähoidon aikana ei muuttunut verrattuna vastaaviin indikaattoreihin monoterapiassa Käytettäessä klopidogreelin (300 tai 600 mg) AUC-arvoja _{τ ss} ja C_{max, ss} dabigatraani lisääntyi 30–40%.

Samanaikainen käyttö lääkkeiden kanssa, jotka lisäävät mahalaukun sisällön pH-arvoa

Dabigatraanin farmakokineettisten muuttujien muutokset populaatioanalyysin aikana protonipumpun estäjien ja antatsiidien vaikutuksesta olivat kliinisesti merkityksettömiä, koska näiden muutosten vakavuus oli pieni (biologisen hyötyosuuden väheneminen ei ollut merkittävä antasideja määrättäessä, ja kun käytettiin protonipumpun estäjiä 14,6%).

On todettu, että protonipumpun estäjien samanaikainen käyttö ei liity dabigatraanin pitoisuuden vähenemiseen ja keskimäärin vain pienentää sen plasmapitoisuutta (11%). Sen vuoksi protonipumpun estäjien samanaikainen käyttö ei näytä johtavan aivohalvauksen tai systeemisen tromboembolian esiintyvyyden lisääntymiseen, varsinkin varfariiniin verrattuna, ja siksi pantigrasolin samanaikaisen käytön aiheuttama dabigatraanin biologisen hyötyosuuden väheneminen ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.

Pantopratsoli. Kun dabigatraanieteksilaattia ja pantopratsolia käytetään yhdessä, dabigatraanin AUC-arvoa pieneni 30%. Kliinisissä tutkimuksissa pantopratsolia ja muita protonipumpun estäjiä käytettiin yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa, eikä vaikutusta verenvuotoriskiin tai tehoon.

Ranitidiini. Ranitidiinilla, kun sitä käytettiin samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa, ei ollut merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisasteeseen.

yliannos

Dabigatraanieteksilaatin käytön yliannostukseen voi liittyä hemorragisia komplikaatioita lääkkeen farmakodynaamisista ominaisuuksista johtuen. Jos verenvuoto esiintyy, lopeta käyttö. Oireellinen hoito on osoitettu. Kun otetaan huomioon dabigatraanin (munuaisen) pääasiallinen poistumisreitti, on suositeltavaa varmistaa riittävä diureesi. Suoritetaan kirurginen hemostaasi ja BCC: n lisäys. On mahdollista käyttää tuoretta kokoverta tai tuoretta jäädytettyä plasmaa. Koska dabigatraanilla on alhainen kyky sitoutua plasman proteiineihin, se voidaan eliminoida hemodialyysin aikana, mutta kliiniset kokemukset dialyysin käytöstä näissä tilanteissa ovat rajalliset (ks. ”Farmakokinetiikka”).

Dabigatraanieteksilaatin yliannostuksessa voidaan käyttää hyytymistekijäkonsentraatteja (aktivoituja tai ei-aktivoituja) tai rekombinantti tekijä VIIa. On olemassa kokeellisia tietoja, jotka vahvistavat näiden aineiden tehokkuuden dabigatraanin antikoagulanttivaikutuksen poistamisessa, mutta erityisiä kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty.

Trombosytopenian tai pitkävaikutteisten verihiutaleiden estäjien käytön yhteydessä voidaan harkita verihiutaleiden käyttöä. Tilanteissa, joissa tarvitaan nopeaa aktiivisuuden poistumista, on olemassa dabigatraanin (idarukitsumabi) spesifinen vastalääke, joka on dabigatraanin farmakodynaamisen vaikutuksen antagonisti.

Antoreitti

Varotoimet aineelle Dabigatraanieteksilaatti

Dabigatraanieteksilaatin ennenaikainen lopettaminen lisää tromboottisten komplikaatioiden riskiä.

Minkä tahansa oraalisen antikoagulantin, myös dabigatraanieteksilaatin, ennenaikainen lopettaminen ilman riittävää vaihtoehtoista antikoagulanttihoitoa lisää tromboosiriskiä. Jos dabigatraanieteksilaatti keskeytetään muusta syystä kuin patologisesta verenvuodosta tai hoidon lopettamisesta, harkitse toisen antikoagulantin käyttöä ja jatka dabigatraanieteksilaatin ottamista mahdollisimman pian lääketieteellisestä näkökulmasta.

Verenvuotoriski

Dabigatraanieteksilaatin ja muiden antikoagulanttien käyttöä suositellaan varoen potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski. Dabigatraanihoidon aikana eteksilaatti saattaa kehittyä eri lokalisoinnin verenvuotoon. Veren verenpaineen löytämisen perusta on Hb: n ja / tai hematokriitin väheneminen veressä, johon liittyy verenpaineen lasku.

Dabigatraanin ja eteksilaatin hoito ei edellytä antikoagulantin vaikutuksen hallintaa. MHO: n määrittämistä koskevaa testiä ei pitäisi käyttää, koska on olemassa todisteita MHO: n tason väärästä yliarvioinnista.

Dabigatraanin liiallisen antikoagulanttiaktiivisuuden havaitsemiseksi on käytettävä testejä TB: n tai EMU: n määrittämiseksi. Jos nämä testit eivät ole käytettävissä, APTT: n määrittämiseksi on käytettävä testiä.

RE-LY-tutkimuksessa, jossa oli eteisvärinä, APTT-tason ylittäminen 2–3-kertaiseksi normaaliarvoon ennen seuraavan dabigatraanieteksilaatin annoksen ottamista liittyi verenvuotoriskin lisääntymiseen.

Dabigatraanieteksilaatin farmakokineettisissä tutkimuksissa on osoitettu, että potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (mukaan lukien vanhukset), on lisääntynyt altistuminen lääkkeelle. Dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista, jos munuaisten toimintahäiriö on merkittävä (Cl kreatiniini 48 h).

Tämä on otettava huomioon ennen minkään toimenpiteen suorittamista (ks. ”Farmakokinetiikka”).

Dabigatraanieteksilaatti on kontraindisoitu potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniini Cl